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结直肠癌的免疫治疗进展

结直肠癌是临床消化系统常见的恶性肿瘤，以40-70岁人群最为多见，其发病机制目前

仍在探讨之中，结直肠癌根治术是目前临床外科治疗的首选方案，不仅能够显著改善患者的

临床症状，而且还有助于延长患者的生存时间[1]。与传统术式相比，以微创为特点的腹腔镜

手术不仅提高了手术的安全性和有效性，而且还能够促进患者术后恢复以及降低并发症发生

[2-3]。随着临床研究的不断发展，使得靶向治疗、精准治疗等理念在恶性肿瘤的治疗中得到

了广泛的应用，其中程序性死亡受体-1（PD-1）属于免疫抑制分子，一旦与配体PD-L1相结

合便会导致T细胞进入程序性死亡，从而导致机体内肿瘤细胞得以逃避免疫系统的灭杀[4]。

因此以免疫检查点抑制剂为主要的免疫治疗在临床上得到了应用，并且在安全性、有效性上

获得了认可[5-6]。为进一步评价结直肠癌的免疫治疗进展，以及为临床相关研究提供参考依

据，本文特进行此次综述。现报告如下。

1PD-1抑制剂在结直肠癌免疫治疗中的应用

PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，而PD-L1和PD-L2均是配

体；肿瘤细胞表面能够表达PD-L1或者PD-L2，因此一旦肿瘤细胞与T细胞的PD-1蛋白结合

便会导致T细胞无法再识别肿瘤细胞，从而使得肿瘤细胞能逃避免疫系统查杀。而PD-1以

及PD-L1抗体免疫抑制剂的应用在临床实体肿瘤的治疗中获得了显著疗效，有助于提高患者

的生活质量以及延长患者生存周期。为此胡诗琪等[7]在研究中对微卫星高度不稳定(MSI-H)

的转移性结直肠癌患者在化疗治疗的基础上，每3周给予200mg帕博利珠单抗，持续1年

直至进展、不可接受的毒性或停药，结果显示客观缓解率、疾病控制率分别达到21.7％、

78.3％，而在不良反应事件中主要为Ⅰ、Ⅱ级常见，罕见Ⅲ级，没有Ⅳ级。证实临床对于

MSI-H转移性结直肠癌患者通过应用免疫检查点抑制剂治疗疗效和安全性均理想。裴风云等

[8]在研究中探究程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂用于局部进展期错配修复缺陷（dMMR）

或微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌新辅助治疗的安全性与疗效，发现8例纳入研究的

患者经完整新辅助免疫治疗后，达到病理完全缓解（pCR）的患者为7例，主要病理缓解（mPR）

8例，同时以CTCAE5.0版进行免疫治疗相关不良事件的评价，结果全组均未发生3级及以

上免疫治疗相关不良事件；此外研究中随后要对所有患者均顺利进行了肿瘤根治性切除手

术，且术后均未发生手术相关不良事件。上述研究结果再次证实单药新辅助免疫治疗方案对

局部进展期dMMR或MSI-H结直肠癌患者不仅疗效显著而且具有较高的安全性。
尽管相关研究指出在一部分接受免疫治疗的消化系统恶性肿瘤患者中观察到了超进展

的发生；超进展与患者的不良预后及一些临床病理特征相关，包括转移器官数目、肝转移、

LDH水平升高等[9]。但是国外学者André等[10]在研究中指出对于先前治疗的微卫星不稳定性

高/错配修复缺陷转移性结直肠癌患者应用低剂量伊匹单抗与纳武单抗治疗，结果共治疗119

名患者并进行了4年的随访，其中76%的患者接受过≥2线治疗，中位随访时间为50.9个

月，治疗的中位持续时间为24.9个月，研究者评估的ORR从13.4个月时的55%增加到

50.9个月时的65%，疾病控制率为81%；完全缓解率从13.4个月时的3%增加到50.9个

月时的13%。肯定了纳武单抗加低剂量伊匹单抗对既往接受过MSI-H/dMMRmCRC治疗的

患者的长期益处。此外Bando等[11]在研究中对微卫星稳定和微卫星不稳定性高的局部晚期

直肠癌患者术前放化疗加纳武利尤单抗干预，结果发现CRT继以巩固nivolumab可以增加

pCR，而PD-L1表达和CD8/eTreg比率升高是MSSLARC患者的阳性预测因子。

2PD-L1抑制剂在结直肠癌免疫治疗中的应用

PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，能够与T细胞上的PD-1结合达到抑制T细胞

增殖和活化，使T细胞处于失活状态，最终诱导免疫逃逸。与PD-1抑制剂相同，两者均可

阻断PD-1和PD-L1的结合，上调T细胞的生长和增殖，增强T细胞对肿瘤细胞的识别，激

活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。免疫检查点抑制剂尚

未对在先前研究中具有熟练错配修复（pMMR）或微卫星稳定（MSS）肿瘤的转移性结直肠

癌患者显示出临床益处。Antoniotti等[12]在一项多中心、开放标签、随机、对照、2期临床

试验中评价了FOLFOXIRI联合贝伐单抗加或不加阿替利珠单抗治疗转移性结直肠癌患者的效

果，结果发现在一