肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展.doc

综述肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展安徽省肿瘤医院桂留中化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（Primarydrugresistance,PDR）和多药耐药（Multidrugresistance,MDR）。PDR只对诱导药物产生耐药而对其他药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药类；MDR则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时，对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。MDR的表现十分复杂，既可有原发性（天然性）耐药，也可有诱导性（获得性）耐药；尚有典型性和非典型性耐药之分。由于MDR给化疗带来了困难，近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。MDR产生的机制1.1膜糖蛋白介导的机制1.1.1P-gp与MDR1976年Ling等一方面在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调节细胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相对分子量为170kd，又称P-170。[1]。P-gp重要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中，在人类正常组织中有不同限度的表达，其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表达较高，而在骨髓中表达较低。P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子，其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞，对组织细胞起保护作用。P-gp由mdr1基因编码产生。人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带（7q21.1）。1986年，Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后，转染细胞表现出完全的MDR表型，从而提供了P-gp可以导致多药耐药的有力证据。现已证明，许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表达有关。P-gp随mdr1基因扩增而增长。P-gp有多个药物结合位点，因而具有多种药物泵出功能，但是其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。由于P-gp能逆浓度差将药物泵出胞外，使细胞内药物浓度减少，从而减弱了药物的细胞毒作用。1.1.2MRP与MDR1992年Cole等在两种非P-gpMDR细胞中发现了一种膜转运蛋白基因过度表达，并由其命名为mrp基因。该基因位于人类染色体16q13.1，由其编码组成的跨膜糖蛋白称为多药耐药相关蛋白（Multidrugresistance-associatedprotein,MRP），相对分子量为190kd，也属于ATP依赖性跨膜转运蛋白类。MRP的MDR相对机制与P-gp相似又有不同，相似的是都可依赖ATP供能将药物泵出细胞外，不同的是：①MRP转运时或与GSH结合，或与GSH共转运，改变药物在胞内的分布以减少核内药物浓度，从而使药物在DNA靶点的绝对浓度减少；②通过形成CL通道或改变通道活性而改变细胞质或细胞器内的pH值，而肿瘤细胞内pH值减少将导致质子化的药物大量外排。MRP与P-gp之间存在交叉耐药种类，涉及长春碱类、阿霉素、足叶乙苷等，均为能与GSH共结合的药物[1，2,3]。1.1.3LRP与MDR1993年Scheffer发现小细胞肺癌中有lrp基因表达，该基因定位于16q13.1-16q11.2，编码相对分子量为110kd蛋白，称肺耐药相关蛋白（Lungresistance-associated,LRP）。该蛋白是穹隆蛋白的重要成分，阻止以细胞核为靶点的药物通过核孔进入胞核，并将进入胞浆的药物转运到运送囊泡中，以胞吐的方式排出胞外，从而影响胞内的药物转运与分布，致靶点药物浓度下降，但亦依赖ATP供能。LRP分布在人体体腔上皮、分泌器官等正常组织中，也不同限度地分布于各种肿瘤组织中。LRP不仅对蒽环类、生物碱类、鬼臼毒素类产生耐药，也对以DNA为靶点的非P-gp和MRP介导耐药的顺铂、卡铂等烷化剂产生耐药。1.1.4BCRP与MDR1998年美国3个不同的研究小组相继报道无P-gp和MRP表达的乳腺癌耐药细胞系以及结肠癌耐药细胞系发现新的肿瘤耐药蛋白。后经RNA指纹分析技术发现，这些肿瘤细胞有一2.4kb的mRNA过度表达，该mRNA编码一种655个氨基酸的蛋白质，被命名为乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）。该蛋白也是依赖ATP供能将化疗药物泵出细胞外导致MDR。免疫荧光显像证实BCRP重要位于细胞膜上，参与膜内外药物的转运，而不是像MRP那样重要改变药物在胞内的分布。过度表达BCRP的肿瘤细胞株对米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素、鬼臼乙叉苷、喜树碱类产生交叉耐药，而对长春新碱、紫杉醇等较少交叉耐药。1.2酶介导的MDR1.2.1谷胱甘肽转移酶（GST）与MDRGST是机体中催化GSH与亲电物质发生结合的一类酶系，是由同源或异源二聚体组成的超基因家族，到目前为