镇痛药Analgescis0.pptx

第七章镇痛药（Analgescis）阿片受体的亚型：第一节吗啡及其衍生物1）五个环：菲环结构的生物碱；2）5个手性中心：5R，6S，9R，13S,14R，立体结构复杂；3）5个重要官能团：3-羟基，6-羟基，7，8-双键，17-叔胺基，二氢呋喃环；“555”4）B/C顺式、C/D反式、C/D反式；5）质子化状态时的构象成三维的“T”形。物理和化学性质：1）3位OH酚：弱酸性，17位N碱性------酸碱两性；2）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡(Apomorphine)，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。4）吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。4吗啡的构效关系和结构改造（P136）帝巴因，天然阿片成分，但是产生惊厥副作用。具有双烯结构。1、哌啶类（Piperidines）1.2结构改造和构效关系1.2.2将哌替啶4-位转变成哌替啶醇丙酸酯，三位再引入甲基，得到α，β－罗定；镇痛作用增强。1.2.34-位修饰成苯胺基，镇痛作用极大增强:4－苯胺基哌啶类镇痛药。1.2.3在芬太尼哌啶环4－位引入含氧基团，N－上连接杂环烷基，治疗指数增强，作用时间短。1.3代表药物应用：哌替啶为μ激动剂，镇痛作用约为吗啡的1／10，作用时间较短，镇静作用也比吗啡小。临床主要用于创伤，手术后，癌症晚期等引起的剧烈疼痛。也用于麻醉前给药起镇静作用。去甲基哌替啶合成：课本P140枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）作用和应用：为μ受体纯激动剂，具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作用强于吗啡75-100倍。临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。经皮肤给药，在3天内药物将以恒定的速率释放。临床上用于癌症等止痛。合成P141：2氨基酮类或苯基丙胺类（Ｐhenylpropylamines）也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的1／15代谢：合成：课本P163。3吗啡烃类和吗喃类（MorphinaneBenzomorphane)苯吗喃类（Benzomorphans）代表药物：酒石酸左啡诺（LevorphanolBitartrate）代表药物：喷他佐辛（Pentazocine）合成：课本P144；第三节阿片受体和阿片样物质阿片受体活性部位模型：三点结合的受体模型（早期）吗啡及吗啡喃类，苯吗喃类合成镇痛药均具有多环刚性结构，其构象均与吗啡相似。哌啶类和芳基丙胺类为柔性结构，哌替啶结构中芳环和哌啶环间以单键相连，通过单键自由旋转，与吗啡保持相似构象，美沙酮则通过羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基上孤电子相互吸引，与哌替啶构象一致，它们均与吗啡有相同的药效构象(Pharmacophoricconformation)。作用机理：四点结合的受体模型。思考题：