药物不良反应培训专家讲座.pptx

药品不良反应adversedrugreactions,ADR药物不良反应（adversedrugreactionsADR)药品不良反应种类与临床表现●特异质反应（idiosyncraticreaction）：产生与药品本身药理作用无关反应，系个体异常遗传原因所致药品依赖性（drugdependence）精神依赖性（psychicdependence）身体依赖性（physicaldependence）三致致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（teratogenesis)致突变作用（mutagenesis）药品不良反应造成机体组织、器官连续功效性或器质性损害，引发一系临床症状和体征，即DID。DID还包含超量、误服和错用药品所引发疾病。在使用药品治疗期间发生不良医疗事件，它不一定与治疗有因果关系。药品不良反应发生现实状况及危害WHO汇报：药品不良反应发生率高达520%；住院病人中药品不良反应发生率为1015%；世界死亡人群中竟有1/3死于药源性疾病。美国ADR发生情况美国每年>200万患者因ADR造成病情恶化其中10.6万患者因ADR致死（美国150家医院39项汇报综合结论，1998）1995年，美国报道，全美一年用于不良反应花费，竟达766亿美元依据发展中国家调查资料住院患者住院期间药品不良反应发生率10%-20%以ADR为入院病因住院患者占5%；全世界1/3死亡病例死因非疾病本身，而系不合理用药。我国ADR发生情况预计听力残疾者2670万，其中60%-80%系氨基苷类抗生素所致。依据145份ADR病例汇报，ADR平均延长住院6.6天，每日医药费45.3元，500万病人因ADR和DID，所耗医药费715亿元。近半个世纪国外发生重大要害事件年代药品毒性表现受害人数53非那西丁肾损害、溶血人，死亡500人56三苯乙醇白内障、阳痿、1000人，死亡占%56反应停海豹样畸胎>1万人，死亡5千人67氨苯唑啉肺动脉高压70%用药者60异丙肾气雾剂心律失常、心衰死亡3500人63氯碘喹啉脊髓变性、失明>7856人，死5%33已烯雌酚下代阴道腺癌>300人68心得宁角膜、心包、腹膜损害>2257人国家药品不良反应监测中心公布药品不良反应信息通报药名中药需进行系统毒理学研究“替换”用中药木通/关木通；粉防己/广防己；马兜铃酸、马兜铃酰胺所致急性肾衰.德国联邦药品和医疗用具局1996年6月限制使用番泻、鼠李皮、大黄、芦荟等含蒽醌类中药.一、二类中药/有效成份、部位、活性成份浓缩/药效、毒性增强.安全性研究主要性和不足1.临床前毒理学研究药品临床前毒理学研究主要性经过受试药毒理学试验，确定受试药剂量与毒性作用相关性以及药品安全剂量范围；认识药品毒性作用靶器官和靶组织，以确定药品毒性作用选择性；观察药品毒性作用发生、临床特征及发展过程是否可逆，以判断药品毒性性质。这些研究结果是预测药品临床应用安全性主要依据。例:50年代中期，法国上市外用药二碘二乙基锡，因动物毒性研究不充分，缺乏早期临床安全性评价，药品仓促上市应用造成207例中毒，110人死亡，再次提醒人们认识新药研究中临床前毒理学研究主要性。药品临床前毒理学研究不足人体临床用药不良反应和药品动物毒性研究相关率不及25%。药品临床前毒理学研究不足原因试验动物缺乏人所含有对药品毒性作用主观反应；毒理试验动物数量有限，发生率低毒性反应，难以经小样本试验得以发觉；所用动物均系试验室培养品系，且多为健康动物，对药品反应性多较单一。人体疾病原因，可能影响人体对药品反应性，以致产生在临床前毒性试验中难以观察到毒性现象。美国以此为据，对1962年颁布食品、药品和化装品管理法规，提出Harris-Kefauver修正案，强调药品在进行人体试验前，务必进行充分试验药理和毒理学研究。2.上市前药品临床安全性评价存在不足原因3)II期和III期临床试验，受入选条件限制（入选病例年纪、合并症都有限制）不可能观察到受试药品对特殊人群毒性作用我国1979年颁布“药政管理法”1985年颁布“新药审批法”1999年SDA颁布GLP及GCP.12颁布修订“药品管理法”我国《药品不良反应监测管理方法》药品不良反应分型A型药品不良反应（量变型异常）—是因为药品药理作用过强所致。B型药品不良反应（质变型异常）—是与正常药理作用无关一个异常反应。1)药理作用2)药品杂质3)药品污染4)药品质量5)剂型影响1）误用、滥用2）用药路径3）用药连续时间4）药品相互作用5）首次给药和停药药品不良反应发生机理一、A型1.药代动力学方面①药品吸收：非脂溶性药品，如胍乙啶。②药品分布：取决于局部血流和药品穿透过细胞膜难易，如心力衰竭，利多卡因消除↓③与血浆蛋白结合：PPBR↓→游离浓度↑，如华法令。④与组