噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103087077A*(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103087077103087077A(43)申请公布日2013.05.08(21)申请号201110342682.0A61K31/5377(2006.01)(22)申请日2011.11.03A61P35/00(2006.01)A61P35/04(2006.01)(71)申请人上海希迈医药科技有限公司地址201203上海市浦东新区张衡路1999号9幢3层(72)发明人安晓霞别平彦刘俊杨午立(74)专利代理机构上海海颂知识产权代理事务所(普通合伙)31258代理人何葆芳(51)Int.Cl.C07D495/04(2006.01)C07D491/048(2006.01)A61K31/519(2006.01)权利要求书5页权利要求书5页说明书38页说明书38页(54)发明名称噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用(57)摘要本发明公开了一种噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。所述的衍生物是具有通式I、通式II、通式III或通式IV的化合物：。本发明提供的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物具有明显的EGFR抑制活性，而且部分化合物对VEGFR也具有明显抑制活性，可望开发为酪氨酸激酶EGFR或/和VEGFR抑制剂，用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关疾病的药物，为发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的酪氨酸激酶抑制剂药物提供了新的发展方向和途径，具有广阔的应用前景和药用价值。CN103087077ACN10387ACN103087077A权利要求书1/5页1.一种噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物，其特征在于，是具有通式I、通式II、通式III或通式IV的化合物：上述通式中：X为氧或硫；Z为氮或碳；R为氢、含1～6个碳原子的烷基或取代的烷基、含1～6个碳原子的烷基酰基、含3～6个碳原子的环烷基酰基、含2～6个碳原子的烯烃酰基或取代的烯烃酰基、芳基酰基或取代的芳基酰基、磺酰基、酰胺基或取代的酰胺基、逆向酰胺基或取代的逆向酰胺基中的任意一种；Ar1为苯基、2或3-氟取代苯基、2或3-三氟甲基取代苯基、2或3-氯取代苯基、2或3-腈基取代苯基、2-或3-C1-3烷基取代苯基、噻吩基、3-C1-3烷基取代的噻吩基、呋喃基、3-C1-3烷基取代的呋喃基、2或3-吡啶基中的任意一种；Ar2为苯基、卤素取代的苯基、C1-6烷基取代的苯基、联苯基、卤素取代的联苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、卤素取代的噻吩基、C1-3烷基取代的噻吩基、呋喃基、卤素取代的呋喃基、C1-3烷基取代的呋喃基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物，其特征在于：是具有通式I、通式II、通式III或通式IV的化合物，且通式中：X为氧或硫；Z为氮；Ar1为苯基；Ar2为苯基；R为氢、含1～6个碳原子的烷基或取代的烷基、含1～6个碳原子的烷基酰基、含3～6个碳原子的环烷基酰基、含2～6个碳原子的烯烃酰基或取代的烯烃酰基、芳基酰基或取代的芳基酰基、磺酰基、酰胺基或取代的酰胺基、逆向酰胺基或取代的逆向酰胺基中的任意一种。3.一种权利要求1中所述的通式I表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤③或步骤①和③或步骤②和③或步骤①～③：4.一种权利要求1中所述的通式II表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤⑤或步骤②和⑤或步骤④和⑤或步骤②及④和⑤：2CN103087077A权利要求书2/5页5.一种权利要求1中所述的通式II表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于：由通式I表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物进行氢化反应而得。6.一种权利要求1中所述的通式III表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤⑦或步骤①和⑦或步骤⑥和⑦或步骤①及⑥和⑦：7.一种权利要求1中所述的通式IV表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤⑧或步骤④和⑧或步骤⑥和⑧或步骤④及⑥和⑧：8.一种权利要求1中所述的通式IV表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，由通式III表示的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物进行氢化反应而得。9.一种应用权利要求1中所述的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶类衍生物或所述衍生物的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物中的任意一种或几种的混合物制备的酪氨酸激酶抑制剂。10.权利要求9所述的酪氨酸激酶抑制剂是指EGFR和/或VEGFR抑制剂。11.权利