三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及在医药上的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105753842A(43)申请公布日2016.07.13(21)申请号201610284202.2(22)申请日2016.04.27(71)申请人中国药科大学地址211198江苏省南京市江宁区龙眠大道639号(72)发明人张惠斌周金培李清韩丽张兵邢峻豪赵磊磊(51)Int.Cl.C07D401/14(2006.01)A61P3/10(2006.01)A61P3/00(2006.01)权利要求书4页说明书24页(54)发明名称三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及在医药上的应用(57)摘要本发明涉及三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的三氮唑甲基尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是DPP-4抑制剂，和在制备治疗糖尿病和代谢疾病的药物中的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。CN105753842ACN105753842A权利要求书1/4页1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：R选自氟取代苯基、氯取代苯基、1-6碳的烷基取代苯基、羟基取代苯基、1-6碳的烷氧基取代苯基、羧基取代苯基、1-6碳的烷基羧酸、1-6碳的烷基羧酸酯、1-6碳的烷基酰胺、1-6碳的烯烃羧酸或者1-6碳的烯烃羧酸酯。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(I-A)所示的化合物及其可药用的盐：R1独立选自氢原子、甲基、叔丁基、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、甲氧基、羧基或者羧酸乙酯。3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(I-B)所示的化合物及其可药用的盐：R2选自1-4碳的烷基或者1-4碳的烷基烯烃基；R3独立选自羟基、烷氧基、乙胺基、二甲氨基、吗啡啉基、吡咯烷基或者哌啶基。4.根据权利要求1-3所述的化合物，其中该化合物为：2CN105753842A权利要求书2/4页3CN105753842A权利要求书3/4页5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：中间体a和通式(II)化合物在铜催化条件下进行环合反应得到通式(III)化合物：其中：R的定义如权利要求1中所述。6.根据权利要求1-4所述的化合物，或其可药用的盐，或药物组合在制备2型糖尿病或4CN105753842A权利要求书4/4页者代谢性疾病中的用途。5CN105753842A说明书1/24页三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及在医药上的应用技术领域[0001]本发明涉及三氮唑甲基尿嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述尿嘧啶类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是DPP-4抑制剂，和在制备治疗糖尿病和代谢疾病的药物中的用途。背景技术[0002]糖尿病(diabetesmellitus)是一组以高血糖为主要特征的代谢性疾病，主要是由于胰岛素的绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低引起。长期的慢性高血糖会导致大血管和微血管并发症，包括心血管疾病、糖尿病肾病、外周神经病变、自主神经病变等。2014年全球约有3.87亿糖尿病患者，预计2035年患病人数将会增加到5.92亿。T2DM的治疗的终极目标是将糖化血红蛋白(HbAlc)的水平降低至并维持7％左右，从而防止微血管和大血管的并发症。[0003]二肽基肽酶-4(dipeptidyl-peptidaseIV，DPP-4，EC3.4.14.5)是DPP家族的一员。DPP-4专一性的裂解N-端倒数第二个为脯氨酸和丙氨酸的二肽。肠促胰岛激素GLP-1和GIP是DPP-4的天然底物。GLP-1具有促进葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌，有利于组织对葡萄糖的摄取；抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖释放；增强胰岛素的敏感性；减缓胃的排空；抑制食欲；增强胰岛β细胞功能并促进其增殖等多种生理作用。DPP-4使体内GLP-1快速降解，使得GLP-1的失活。DPP-4位于分泌GLP-1的L-细胞邻近的毛细血管内皮，大部分新分泌的GLP-1还未进入体循环系统之前大部分已被DPP-4降解。因此可以设计DPP-4抑制剂来减缓或者降低DPP-4对GLP-1的降解，提高体内GLP-1的水平，从而间接的发挥降血糖作用。2002年，首个DPP-4抑制剂用于改善T2DM的临床原理验证被证实。除了能够增加有活性的GLP-1的水平外，在高血糖条件下，DPP-4抑制剂还能够抑制高血糖素症，有利于血糖的正常化。动物实验证明长期