GALNAC亚磷酰胺、其核酸缀合物及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106795200A(43)申请公布日2017.05.31(21)申请号201580054547.2(74)专利代理机构北京市中咨律师事务所1(22)申请日2015.10.091247代理人沈晓书黄革生(30)优先权数据14188444.52014.10.10EP(51)Int.Cl.15181807.72015.08.20EPC07H21/00(2006.01)C07H15/04(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日C07H15/08(2006.01)2017.04.07C07H1/00(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据A61K31/7028(2006.01)PCT/EP2015/0733312015.10.09A61P1/16(2006.01)(87)PCT国际申请的公布数据A61P31/14(2006.01)A61P31/20(2006.01)WO2016/055601EN2016.04.14A61P3/00(2006.01)(71)申请人豪夫迈·罗氏有限公司A61P3/06(2006.01)地址瑞士巴塞尔A61P9/10(2006.01)(72)发明人N·阿尔贝克J·拉夫恩A61P35/00(2006.01)C·罗森博姆权利要求书6页说明书54页序列表2页附图20页(54)发明名称GALNAC亚磷酰胺、其核酸缀合物及其用途(57)摘要本发明通常涉及亚磷酰胺衍生物领域。特别地，本发明涉及N-乙酰基半乳糖胺亚磷酰胺分子以及核酸分子与包含N-乙酰基半乳糖胺的分子的缀合物。还提供了用于制备这些分子的方法及其可能的用途，特别是在药物中的用途。CN106795200ACN106795200A权利要求书1/6页1.具有通式(I)的化合物其中NR’R”是仲氨基，其中R’和R”独立地选自C1-C6-烷基，或者R’和R”一起形成5-或6-元环，其可以被取代并且可以包含另一个选自N和O的杂原子；A是C1-C6-烷基或被保护的羟基-或硫代-基团；并且G表示为通式(II)其中A1是适合的羟基保护基，其在每次出现时可以是相同的或不同的；并且L是连接物基团，其选自C2-C30-亚链烯基、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-和-CH2CH2(OCH2CH2)2OCH2CH2-，更优选选自-(CH2)2-、-(CH2)3-和-(CH2)8-。2.权利要求1的化合物，其中连接物基团选自CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-和-CH2CH2(OCH2CH2)2OCH2CH2-。3.权利要求1或2的化合物，其中仲氨基-NR’R”选自二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、2,6-二甲基哌啶子基、吗啉代、咪唑基和4-甲基咪唑基；和/或其中A选自2-氰基乙氧基、2-氰基乙硫基、甲氧基、乙氧基、S-异丁酰基-2-(2-巯基乙氧基)乙氧基、S-新戊酰基-2-(2-巯基乙氧基)乙氧基、S-新戊酰基-2-巯基乙氧基、甲基和乙基；和/或其中羟基保护基A1选自酰基和甲硅烷基，优选选自乙酰基、苯甲酰基、苯氧基-乙酰基、新戊酰基、异丁酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和异丙基二甲基甲硅烷基。2CN106795200A权利要求书2/6页4.上述权利要求任一项的化合物，其中1A是-O-CH2CH2CN，A是乙酰基，R’和R”各自是异丙基，并且L选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-和-CH2CH2(OCH2CH2)2OCH2CH2-，优选选自-(CH2)2-和-(CH2)3-。5.具有通式(III)的化合物，其中Z是核酸分子；T表示为通式(IV)或可选择地表示为通式(VI)其中在式(IV)中，21R表示H或-(CH2)q-R，R1和R3在每次出现时表示为通式(V)其中在每次出现时独立地V选自-O-、-NH-CO-和-CO-NH-；W选自-(CH2)2-15-和-CH2CH2(OCH2CH2)0-4OCH2CH2-；Y是O或S；m是1至3的整数；n是0至5的整数；p是0至3的整数；并且q是1至2的整数；3CN106795200A权利