GalNAc簇亚磷酰胺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(全文更正)(10)申请公布号CN108738321A9(48)更正文献出版日2021.01.29(43)申请公布日2018.11.02(21)申请号201680065443.6(74)专利代理机构北京市中咨律师事务所(22)申请日2016.11.1411247代理人陈润杰黄革生(30)优先权数据15194811.42015.11.16EP(51)Int.Cl.C07H15/08(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日C07H21/04(2006.01)2018.05.09(86)PCT国际申请的申请数据PCT/EP2016/0775162016.11.14(87)PCT国际申请的公布数据WO2017/084987EN2017.05.26(71)申请人豪夫迈·罗氏有限公司地址瑞士巴塞尔(72)发明人R·楚萨底权利要求书5页说明书20页序列表2页(54)发明名称GalNAc簇亚磷酰胺(57)摘要本发明包含式(I)的GalNAc亚磷酰胺衍生物及其相应的对映体和/或光学异构体，其中R1是羟基保护基，n是0-10的整数，且m是0-20的整数。本发明还包含用于制备式(I)的GalNAc亚磷酰胺衍生物的方法及其在制备治疗上有价值的GalNAc-簇寡核苷酸缀合物中的用途。CN108738321A9CN108738321A9权利要求书1/5页1.式I的GalNAc亚磷酰胺衍生物及其相应的对映体和/或光学异构体，其中R1是羟基保护基，n是0‑10的整数，且m是0‑20的整数。2.权利要求1的GalNAc亚磷酰胺衍生物，其中R1是酰基。13.权利要求1或2的GalNAc亚磷酰胺衍生物，其中R是C1‑6烷基羰基，其任选地被C1‑6烷基或苯基取代。4.权利要求1‑3任一项的GalNAc亚磷酰胺衍生物，其中n是0‑5的整数，且m是0‑10的整数。5.权利要求1‑4任一项的GalNAc亚磷酰胺衍生物，为式la，2CN108738321A9权利要求书2/5页其中R1、m和n如上所述。6.权利要求1‑5任一项的GalNAc亚磷酰胺衍生物，其中R1是乙酰基，n是2，且m是5。7.权利要求1‑6任一项的GalNAc亚磷酰胺衍生物，为式lb，8.用于制备式I的GalNAc亚磷酰胺衍生物的方法，包括：a)使式III的GalNAc酸衍生物3CN108738321A9权利要求书3/5页其中R1和n如上所述，与式IV的胺反应，其中R3是羟基保护基，且m如上所述，形成下式V的酰胺，其中R1、R3、n和m如上所述；b)除去羟基保护基R3，形成式VI的GalNAc酰胺4CN108738321A9权利要求书4/5页其中R1、m和n如上所述；和c)使式VI的GalNAc酰胺与氨基亚磷酸酯化剂反应，形成式I的GalNAc亚磷酰胺衍生物。9.权利要求8的方法，其中步骤a)中的酰胺形成在肽偶联剂、胺碱和有机溶剂存在下进行。10.权利要求8或9的方法，其中所述肽偶联剂是正‑丙基膦酸酐，所述胺碱是叔胺，所述有机溶剂是极性非质子溶剂，且反应温度选自20℃‑70℃。11.权利要求8的方法，其中步骤b)中的除去是氢解并且通过在氢化催化剂的存在下使用氢进行催化氢化来进行。12.权利要求8‑11任一项的方法，其中所述羟基保护基R3是苄基。13.权利要求8的方法，其中步骤c)中的氨基亚磷酸酯化剂选自2‑氰基乙基‑N,N‑二‑(2‑丙基)氯亚磷酰胺或2‑氰基乙基‑N,N,N',N'‑四(2‑丙基)亚磷酰二胺。14.权利要求8或13的方法，其中步骤c)中的反应使用2‑氰基乙基‑N,N‑二异丙基氯亚磷酰胺、在叔胺和极性非质子溶剂存在下、在‑20℃‑50℃的反应温度进行。15.式I的GalNAc亚磷酰胺衍生物在制备GalNAc‑簇寡核苷酸缀合物中的用途。16.权利要求15的用途，其中GalNAc‑簇寡核苷酸缀合物的制备包括：a2)根据权利要求8‑14制备式I的GalNAc亚磷酰胺衍生物；b2)在固相寡核苷酸合成中按照期望的顺序使用式I的GalNAc亚磷酰胺衍生物与期望的核苷结构单元，形成期望的结合至固相支持物的GalNAc‑簇寡核苷酸缀合物，且最终c2)从固相支持物上裂解GalNAc‑簇寡核苷酸缀合物并且完全脱保护。17.权利要求15或16的用途，其中使用式Ia的GalNAc亚磷酰胺衍生物，优选式Ib的亚磷酰胺衍生物。18.权利要求15‑17任一项的用途，其中GalNAc‑簇寡核苷酸缀合物选自：5CN108738321A9权利要求书5/5页其中AM‑C6表示6‑氨基己基‑1‑磷酸酯或1‑硫代磷酸酯键，大写字母表示β‑D‑氧基‑LNA单元，小写字母表示DNA单元，下标“s”表示硫代磷酸酯键，上标m表示包含5‑甲基胞嘧啶碱基的DNA或β‑D‑氧基