GalNAc簇亚磷酰胺和靶向治疗性核苷.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114716490A(43)申请公布日2022.07.08(21)申请号202210230071.5C07H21/02(2006.01)(22)申请日2022.03.08C07H1/00(2006.01)A61K31/7028(2006.01)(30)优先权数据A61K31/7105(2006.01)63/158,3382021.03.08USA61P1/16(2006.01)(71)申请人南京吉迈生物技术有限公司地址210016江苏省南京市江北新区华康路121号(72)发明人张敬新埃坎巴雷斯瓦拉·坎迪马拉江军毕胜李鹏飞许鑫拉克希米·巴加特(51)Int.Cl.C07H15/10(2006.01)C07H15/04(2006.01)C07H15/26(2006.01)权利要求书8页说明书48页序列表57页附图11页(54)发明名称GalNAc簇亚磷酰胺和靶向治疗性核苷(57)摘要本发明提供了包含一种或多种治疗性寡核苷酸例(如siRNA)和一种或多种靶向缀合化合物的寡核苷酸试剂。在一些实施方案中，所述缀合化合物包含一种或多种作为靶向基团的N‑乙酰半乳糖胺、支化基团(branchinggroup)和连接基团。通过将长碳链并入GalNAc簇中(而不是使用多个酰胺基团)来延长链长，通过减少步骤数量的方式实现简化合成。CN114716490ACN114716490A权利要求书1/8页1.缀合物，其包含下式(I)表示的结构：其中，T是细胞靶向配体；L1和L2各自独立地是一个栓系基团；C是连接基团；B是支化基团；D是连接基团；E是酯基；A是siRNA的反义序列或信使链；a为0或1；b是1‑5之间的整数；c为1或2。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中：所述T选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、N‑乙酰基‑半乳糖胺、岩藻糖、葡糖胺、N‑乙酰甘露糖胺、乳糖、麦芽糖、叶酸；所述L1和L2是C1‑C20亚烷基、酰胺、(C1‑C20)亚烷基‑酰胺‑(C1‑C20)亚烷基；所述C是C1‑C20亚烷基、酰胺、羰基、酰胺‑(C1‑C20)亚烷基、羰基‑杂环‑磷酸酯‑(C1‑C10)亚烷基；所述B为双接头(di‑antennary)支化基团、三接头(tri‑antennary)支化基团、四接头(tetra‑antennary)支化基团、五接头(penta‑antennary)支化基团或六接头(hexa‑antennary)支化基团；所述D是C1‑C20亚烷基、酰胺、羰基、(C1‑C20)亚烷基‑酰胺‑(C1‑C20)亚烷基；所述E是磷酸酯基，或硫代磷酸酯基或二硫代磷酸酯基或硼酸酯基。3.根据权利要求1所述的缀合物，其中：T选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、N‑乙酰基‑半乳糖胺、岩藻糖、葡糖胺、N‑乙酰甘露糖胺、乳糖、麦芽糖、叶酸；L1和L2各自独立地是‑(CH2)n‑、‑(CH2)m‑CONH‑(CH2)m‑，或‑(CH2)m‑NHCO‑(CH2)m‑；其中：m是1‑9之间的整数；n是5‑20之间的整数；C选自2CN114716490A权利要求书2/8页其中d是0‑5的整数；B选自：其中x是1‑5之间的整数；j是0‑5之间的整数；D选自‑(CH2)k‑、‑(C＝O)‑、‑CONH‑、‑NHCO‑；其中k是0‑5之间的整数；E是4.根据权利要求3所述的缀合物，其中：T选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、N‑乙酰基‑半乳糖胺、岩藻糖、葡糖胺、乳糖、麦芽糖、叶酸；L1和L2各自独立地是‑(CH2)n‑、‑(CH2)m‑CONH‑(CH2)m‑，或‑(CH2)m‑NHCO‑(CH2)m‑；其中：m是1‑9之间的整数；n是5‑20之间的整数；C选自其中d是0‑5的整数；B选自：3CN114716490A权利要求书3/8页其中x是1‑5之间的整数；D选自‑(CH2)k‑、‑(C＝O)‑、‑CONH‑、‑NHCO‑；其中k是0‑5之间的整数；E是5.根据权利要求3所述的缀合物，其中：T选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、N‑乙酰基‑半乳糖胺、岩藻糖、葡糖胺、乳糖、麦芽糖、叶酸；L1和L2各自独立地是‑(CH2)n‑、‑(CH2)m‑CONH‑(CH2)m‑，或‑(CH2)m‑NHCO‑(CH2)m‑；其中：m是1‑9之间的整数；n是5‑20之间的整数；C选自其中d是0‑5的整数；B选自：其中x是1‑5之间的整数；j是0‑5之间的整数；D选自‑(CH2)k‑、‑(C＝O)‑、‑CONH‑、‑NHCO‑；其中k是0‑5之间的整数；4CN114716490A权利要求书4/8页E是6.根据权利要求3所述的缀合物，其中：T选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、N‑乙酰基‑半乳糖胺、岩藻糖、葡糖胺、乳糖、麦芽糖、叶酸；L1和L2各自独立地是‑(CH2)n‑、‑