靶向的聚合缀合物和其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103687624103687624A(43)申请公布日2014.03.26(21)申请号201280034478.5(51)Int.Cl.(22)申请日2012.05.10A61K47/48(2006.01)(30)优先权数据61/484,9912011.05.11US(85)PCT国际申请进入国家阶段日2014.01.10(86)PCT国际申请的申请数据PCT/IB2012/0523382012.05.10(87)PCT国际申请的公布数据WO2012/153297EN2012.11.15(71)申请人雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司地址以色列特拉维夫申请人帕多瓦大学(72)发明人R·萨奇-法伊纳罗詹弗兰科·帕苏特(74)专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人李平郑霞权利要求书4页权利要求书4页说明书51页说明书51页序列表7页序列表7页附图25页附图25页(54)发明名称靶向的聚合缀合物和其用途(57)摘要本发明公开了聚合缀合物，所述聚合缀合物包含具有与其附接的骨靶向部分和治疗活性剂的聚合物骨架，其中所述骨靶向部分经由支化单元与所述聚合物骨架的一端附接，如此以致所述骨靶向部分与所述聚合物的摩尔比为至少2∶1。还公开了包含这些缀合物的药物组合物，及所述药物组合物在治疗骨相关的疾患中的用途。CN103687624ACN10368724ACN103687624A权利要求书1/4页1.一种缀合物，所述缀合物包含聚合物骨架，所述聚合物骨架具有与其附接的治疗活性剂和骨靶向部分的聚合物骨架，所述治疗活性剂与所述聚合物骨架的一端附接且所述骨靶向部分经由以树枝状结构排列的支化单元与所述聚合物骨架的另一端附接，其中所述骨靶向部分与所述聚合物的摩尔比为至少2∶1，所述缀合物由以下的通式I表示：012g-1gD-L1-[B*]-P-[B1]m-[B2]m-[B3]m......[Bg-L2]m-[T]m式I其中：D是所述治疗活性剂；P是所述聚合物骨架；T是所述骨靶向部分；B*是支化单元或不存在；L1是连接部分，将所述治疗活性剂连接至所述聚合物骨架的所述一端；L2是第二连接部分，经由所述支化单元将所述靶向部分连接至所述聚合物的所述另一端，或不存在；B1、B2、B3...Bg各自独立地是支化部分，其中B1、B2、B3...Bg一起形成具有所述树枝状结构的所述支化单元；m是等于2、3、4、5或6的整数，代表所述树枝状结构的分支数目；并且g是从1至20范围的整数，代表所述树枝状结构的代的数目。2.一种缀合物，所述缀合物包含聚合物骨架，所述聚合物骨架具有与其附接的治疗活性剂和骨靶向部分的聚合物骨架，所述治疗活性剂与所述聚合物骨架的一端附接且所述骨靶向部分经由支化单元与所述聚合物骨架的另一端附接，其中所述骨靶向部分与所述聚合物的摩尔比为至少2∶1。3.根据权利要求2所述的缀合物，其中所述支化单元具有树枝状结构。4.根据权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中所述支化单元包括至少一个三官能部分，所述三官能部分包括至少3个官能团，每一个所述官能团独立地选自由以下组成的组：胺、羧酸酯、硫代羧酸酯、羟基、硫醇、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、磺酸酯、亚磺酸酯、磺酰胺、膦酸酯、亚膦酸酯、磷酰基、脲和硫脲。5.根据权利要求4所述的缀合物，其中所述三官能部分选自由以下组成的组：谷氨酸、β-谷氨酸、氨基己二酸、天冬氨酸、赖氨酸和3-羟基-2-胺丙醇。6.根据权利要求1至5中任一项所述的缀合物，其中所述治疗活性剂选自由以下组成的组：抗血管生成剂和抗癌剂。7.根据权利要求1至5中任一项所述的缀合物，其中所述治疗活性剂可用于治疗骨相关的疾病或疾患。8.根据权利要求1至7中任一项所述的缀合物，其中所述治疗活性剂选自由以下组成的组：紫杉醇、2-甲氧基雌二醇、普啉司他、巴马司他、BAY12-9566、羧胺三唑、CC-1088、乙酸右美沙芬、乙酸二甲基呫吨酮、内皮抑素、IM-862、马马司他、基质金属蛋白酶、青霉胺、PTK787/ZK222584、RPI.4610、乳酸角鲨胺、SU5416、沙利度胺、TNP-470、考布他汀、他莫西芬、COL-3、新伐司他、BMS-275291、SU6668、抗-VEGF抗体、Medi-522(VitaxinII)、CAI、2CN103687624A权利要求书2/4页白介素-12、IM862、阿米洛利、血管抑蛋白、血管抑素K1-3、血管抑素K1-5、卡托普利、DL-α-二氟甲基鸟氨酸、盐酸DL-α-二氟甲基鸟氨酸、内皮抑素TM蛋白、烟曲霉素、除莠霉素A、4-羟基苯基视黄酰胺、胡桃醌、层粘连蛋白、层粘连蛋白六肽、层粘连蛋白五肽、熏草菌素A、甲