四氢萘雌激素受体调节剂及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108349952A(43)申请公布日2018.07.31(21)申请号201680064913.7(74)专利代理机构北京坤瑞律师事务所11494(22)申请日2016.11.08代理人陈桉(30)优先权数据(51)Int.Cl.62/252,7072015.11.09USC07D405/12(2006.01)C07D205/04(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日C07D207/06(2006.01)2018.05.07A61K31/397(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据A61K31/401(2006.01)PCT/EP2016/0769042016.11.08(87)PCT国际申请的公布数据WO2017/080966EN2017.05.18(71)申请人豪夫迈·罗氏有限公司地址瑞士巴塞尔(72)发明人梁军D·F·奥特维恩X·王J·茨彼戈权利要求书6页说明书70页(54)发明名称四氢萘雌激素受体调节剂及其用途(57)摘要本申请描述了具有雌激素受体调节活性或功能的四氢萘化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，所述化合物选自下述式I结构且具有本申请所述的取代基和结构特征。本申请还描述了包含式I化合物的药物组合物和药物及单独使用此类雌激素受体调节剂和与其它治疗剂组合使用以治疗介导或依赖于雌激素受体的疾病或病症的方法。CN108349952ACN108349952A权利要求书1/6页1.一种化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，所述化合物选自式I：其中Y1为CRb或N；2aY为-(CH2)-、-(CH2CH2)-或NR；3abY为NR或C(R)2；其中Y1、Y2和Y3中的一个为N或NRa；acR和R独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、烯丙基、炔丙基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；bR独立选自H、-O(C1-C3烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、烯丙基、炔丙基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；ab其中R和R中的至少一个为-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3或CH2CH2CH2Cl；X1、X2、X3和X4独立选自CH、CR5和N；其中X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个为N；Z选自O、S、S(O)、S(O)2、C(＝O)、CH(OH)、C1-C6烷二基、CH(OH)-(C1-C6烷二基)、C1-C6氟烷ccc二基、NR、NR-(C1-C6烷二基)、NR-(C1-C6氟烷二基)、O-(C1-C6烷二基)和O-(C1-C6氟烷二基)；12R和R独立选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1-甲基氮杂环丁-3-基)氧基、N-甲基-N-氧杂环丁-3-基氨基、氮杂环丁-1-基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和