四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109219604A(43)申请公布日2019.01.15(21)申请号201780034424.1(74)专利代理机构北京坤瑞律师事务所11494(22)申请日2017.04.07代理人陈桉(66)本国优先权数据(51)Int.Cl.PCT/CN2016/0788072016.04.08CNC07D401/12(2006.01)C07D403/12(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日C07D401/14(2006.01)2018.12.03C07D471/04(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据A61P35/00(2006.01)PCT/EP2017/0583132017.04.07A61K31/4725(2006.01)(87)PCT国际申请的公布数据A61K31/4745(2006.01)WO2017/174757EN2017.10.12(71)申请人豪夫迈·罗氏有限公司地址瑞士巴塞尔(72)发明人S·拉巴迪J·梁D·F·奥特文X·王B·张J·佐比格M·维诺格拉多瓦T·王权利要求书6页说明书103页(54)发明名称四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途(57)摘要本文描述了具有雌激素受体调节活性或功能、具有式I结构的四氢异喹啉化合物，以及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，它们具有本文所述的取代基和结构特征。还描述了包括式I化合物的药物组合物和药物，以及使用单独的和与其他治疗剂组合的此类雌激素受体调节剂以用于治疗由雌激素受体介导或依赖于雌激素受体的疾病或病症的方法。CN109219604ACN109219604A权利要求书1/6页1.一种化合物，其选自式I：及其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐，其中：Y1是-C(Rb)-或N；2aY是-CH2-或-N(R)-；3abY是-N(R)-或-C(R)2-；其中Y1、Y2和Y3中的一个是N或-N(Ra)-；acR和R独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、烯丙基、炔丙基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基，任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；bR独立地选自H、-O(C1-C3烷基)、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、烯丙基、炔丙基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基，任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；ab其中R和R中的至少一个是-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3、或CH2CH2CH2Cl；X1、X2、X3和X4独立地选自CR5和N；其中X1、X2、X3和X4中的零个、一个、或两个是N；Z选自O、S、S(O)、S(O)2、C(＝O)、CH(OH)、C1-C6烷基二基、CH(OH)-(C1-C6烷基二基)、C1-C6ccc氟烷基二基、NR、NR-(C1-C6烷基二基)、NR-(C1-C6氟烷基二基)、O-(C1-C6烷基二基)和O-(C1-C6氟烷基二基)；12R和R独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN、-CH2CN、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2N(CH3)2、-OP(O)(OH)2、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)3H、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基