四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112375078A(43)申请公布日2021.02.19(21)申请号202011080367.0(51)Int.Cl.(22)申请日2015.12.17C07D471/04(2006.01)(30)优先权数据62/093,9292014.12.18US62/110,9982015.02.02US62/142,0772015.04.02US(62)分案原申请数据201580069484.82015.12.17(71)申请人豪夫迈·罗氏有限公司地址瑞士巴塞尔(72)发明人S·C·古达克S·拉巴迪梁军D·F·奥尔特温N·C·雷X·王J·茨彼戈B·张(74)专利代理机构北京坤瑞律师事务所11494代理人陈桉权利要求书4页说明书154页(54)发明名称四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途(57)摘要本申请描述了具有雌激素受体调节活性或功能的具有式(I)结构的四氢‑吡啶并[3,4‑b]吲哚‑1‑基化合物及其立体异构体、互变异构体或药用盐，且本申请描述了取代基和结构特征。本申请还描述了包含式(I)化合物的药物组合物和药物，以及单独使用所述雌激素受体调节剂和使用其与其他治疗剂的组合以治疗雌激素受体介导的或依赖性疾病或病症的方法。CN112375078ACN112375078A权利要求书1/4页1.制备式(Ih)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的方法其中：2Y为-(CH2)；aR独立选自H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、炔丙基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基，各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；bR独立选自H、-O(C1-C3烷基)、C1-C6烷基、C2-C8烯基和炔丙基、各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、OH、OCH3和SO2CH3；Rc为H；1234R、R、R和R独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2F、-CHF2、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH(CH3)CN、-C(CH3)2CN和-CH2CN；5R选自C1-C9烷基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环基、C6-C9芳基、C6-C9杂芳基、-(C1-C6烷二基)-aaa(C3-C9环烷基)、-(C1-C6烷二基)-(C3-C9杂环基)、C(O)NR、SO2R和SO2NR，各自任选取代有一aa个或多个卤素、CN、OR、N(R)2、C1-C9烷基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环基、C6-C9芳基、C6-C9杂芳baaa基、C(O)R、C(O)NR、SO2R和SO2NR；R6独立为F或Cl；m为0、1、2、3或4；R7独立为卤素；且n为0、1或2；所述方法包括：使式(3)化合物2CN112375078A权利要求书2/4页与下式化合物环化，由此形成式(Ih)化合物2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(3)化合物由式(11)化合物与以下物质反应制备(i)X-R5，其中X为I、Br或-OTf；(ii)具有式的酰氯；或(iii)具有式的磺酰氯，或(iv)醛或酮，通过还原胺化。3.制备式(Ih)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐的方法，3CN112375078A权利要求书3/4页其中：2Y为-(CH2)；aR独立选自H、C1-C6烷基、C2-C8烯基、炔丙基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基，各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；bR独立选自H、-O(C1-C3烷基)、C1-C6烷基、C2-C8烯基和炔丙基、各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、OH、OCH3和SO2CH3；Rc为H；1234R、R、R和R独立选自H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OP(O)(OH)2、