吡唑化合物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111670184A(43)申请公布日2020.09.15(21)申请号201980011350.9S·马德瓦尔B·库马尔(22)申请日2019.02.01K·库马尔R·安纳德A·杰恩(30)优先权数据(74)专利代理机构北京坤瑞律师事务所114942018110038552018.02.01IN代理人封新琴2018110038592018.02.01IN(51)Int.Cl.2017110429212018.05.30INC07D403/04(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61K31/435(2006.01)2020.07.31A61P9/04(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据PCT/IN2019/0500762019.02.01(87)PCT国际申请的公布数据WO2019/150392EN2019.08.08(71)申请人迈奥卡迪亚公司地址美国加利福尼亚州(72)发明人S·沙玛D·詹吉德P·达卡权利要求书6页说明书19页(54)发明名称吡唑化合物及其制备方法(57)摘要本发明提供了用于制备式II的取代吡唑化合物的方法，所述取代吡唑化合物可用作制备适用于治疗扩张型心肌病(DCM)的取代哌啶脲化合物的中间体。R2独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R3独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R4为C1-C4烷基，R6为H或保护基，并且R7选自H、CI或三烷基甲硅烷基。CN111670184ACN111670184A权利要求书1/6页1.一种用于制备式II化合物的方法，2R独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；346R独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R为C1-C4烷基，R为H或其保护基或盐，并且R7为选自H、Cl或三烷基甲硅烷基的基团，所述方法包括以下步骤：a)使式VII化合物与元素硫在碱、催化剂和还原剂的存在下反应，以得到式VI化合物；347其中R、R和R如以上所定义，L1为离去基团；b)使所述式VI化合物与式VIII化合物反应，以得到式V化合物；3467其中L2为离去基团；R、R、R和R如以上所定义；c)将所述式V化合物转化为所述式II化合物。2.一种用于制备式II化合物的方法，2CN111670184A权利要求书2/6页23R独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷467基，R为C1-C4烷基，R为H或其保护基或盐；并且R选自H、Cl或三烷基甲硅烷基；所述方法包括以下步骤：a)使式VII化合物与元素硫在碱和催化剂的存在下反应，以得到式VIB化合物，347R、R和R如以上所定义，并且L1选自离去基团，其中n为2-8；b)使所述式VIB化合物与式VIII化合物反应，以得到式V化合物；6其中R如以上所定义，L2为离去基团，c)将所述式V化合物转化为所述式II化合物。3.一种用于制备式II化合物的方法，23其中R独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；R独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代467烷基，R为C1-C4烷基，R为H或其保护基或盐，并且R为选自H、Cl或三烷基甲硅烷基的基团，3CN111670184A权利要求书3/6页所述方法包括以下步骤：a)将式V化合物氟化，以得到式IV化合物；b)将所述式IV化合物氧化，以得到式III化合物c)将所述式III化合物转化为所述式II化合物。4.如权利要求3所述的方法，其中所述氟化和氧化步骤在不分离所述式IV化合物的情况下进行。5.一种用于制备式IV化合物的方法2其中，R独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，346R独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R为C1-C4烷基，R为H或其保护基或盐，并且R7为选自H、Cl或三烷基甲硅烷基的基团，所述方法包括以下步骤：将式V化合物氟化，4CN111670184A权利要求书4/6页其中R3、R4、R6和R7如以上所定义，以获得式IV化合物。6.一种用于制备式III化合物的方法23其中R独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代467烷基，R为C1-C4烷基，R为H或其保护基或盐，并且R为选自H、Cl或三烷基甲硅烷基的基团，所述方法包括以下步骤：将所述式IV化合物氧化其中R3、R4、R6和R7如以上所定义，以获得式III化合物。7.一种式VI化合物，5CN111670184A权利要求书5/6页23其中R独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，R独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4卤代46