用于抗体与药物偶联体（ADC）制备的中间体及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113842467A(43)申请公布日2021.12.28(21)申请号202010601915.3A61K31/337(2006.01)(22)申请日2020.06.28A61P35/00(2006.01)A61P37/02(2006.01)(71)申请人达石药业（广东）有限公司地址528400广东省中山市翠亨新区翠海道东三围GMP厂房3号楼3层（住所申报）申请人上海迈石生物技术有限公司(72)发明人王春河邵婷陈田志王琪陈艺丽林以均(74)专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266代理人贾军华徐迅(51)Int.Cl.A61K47/68(2017.01)A61K47/54(2017.01)权利要求书2页说明书21页序列表2页附图7页(54)发明名称能力，且被证明具有“旁观者效应”。实验结果表用于抗体与药物偶联体（ADC）制备的中间体明，通过利用这种亲水性连接子可以解决将紫杉及其制备方法和应用醇类化合物用作ADC有效载荷的问题，并获得了(57)摘要有望用于治疗多种人类癌症的ADC分子。本发明涉及一种用于抗体与药物偶联体(ADC)制备的中间体(连接子与载荷组合)及其制备方法和应用。具体地，本发明的连接子与载荷组合具有式I结构，式I化合物可以应用于紫杉醇类(PTX')等不易被偶联的高疏水性化合物载荷的偶联，制备的ADC分子具有良好的亲水性和热稳定性，并且可以达到较高的药物与抗体比例(DAR)值。利用式I连接子制备的靶向Trop‑2的ADC在Trop‑2中低表达的细胞系中显示出了比有效载荷为MMAE和SN38的靶向Trop‑2的ADC更强的体外药效，并在小鼠体CN113842467A内异种移植瘤模型中显示出了较强的肿瘤抑制CN113842467A权利要求书1/2页1.一种式I化合物，式中，Z1为用于与抗体进行连接的接头部分(moiety)；m1为0-10的整数；m2为10-50的整数；PTX'为紫杉醇类化合物。2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物的结构如式III所示：式中，PTX为紫杉醇。3.一种抗体与药物偶联体(ADC)，其特征在于，所述的抗体与药物偶联体是权利要求1所述的式I化合物与抗体偶联形成的抗体与药物偶联体(ADC)。4.如权利要求3所述的抗体与药物偶联体，其特征在于，抗体与药物偶联体具有式II所示的结构：Ab-(L-PTX')nII式中，Ab表示抗体，L为其中，Z1'为Z1基团去掉一个氢原子后剩下的基团；PTX'为紫杉醇类化合物；n为偶联于所述抗体的所述药物的平均偶联数量；m1和m2的定义如权利要求1所述。5.如权利要求3所述的抗体与药物偶联体，其特征在于，所述的抗体选自下组：嵌合抗体、二价或双特异性分子、双抗体、三抗体和四抗体。2CN113842467A权利要求书2/2页6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：(a)如权利要求3所述的抗体与药物偶联体，以及(b)药学上可接受的载体。7.如权利要求3所述的抗体与药物偶联体或如权利要求6所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗肿瘤或免疫疾病的药物。8.一种制备权利要求3所述的抗体与药物偶联体的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)提供一反应体系，所述反应体系中包括待偶联的抗体和权利要求1所述的式I化合物；(2)在所述反应体系中，将所述抗体和所述的式I化合物进行偶联反应，从而制得权利要求3所述的抗体与药物偶联体。9.一种式IV所示的化合物式中，W1选自：H、Fmoc-、W2选自：H、Trt-、PTX'、m1、m2、Z1的定义如权利要求1所述。10.如权利要求1所述的式I化合物的用途，其特征在于，用于制备抗体与药物偶联体。3CN113842467A说明书1/21页用于抗体与药物偶联体(ADC)制备的中间体及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于医药生物领域，具体地涉及一种用于抗体与药物偶联体(ADC)制备的中间体(连接子与载荷组合)及其制备方法和应用。背景技术[0002]抗体-药物偶联物(ADC)属于肿瘤靶向治疗的一种，靶向肿瘤抗原的抗体通过化学合成的连接子与具有细胞毒性的有效载荷共价偶联。药物连接子和有效载荷的选择在ADC的治疗效果和安全性中起关键作用。[0003]目前，大多数进入临床开发阶段的ADC分子都利用了可裂解的连接子，包括：酸不稳定连接子、肽连接子和二硫化物的连接子。缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)与自切除式间隔基苄基羟基(PAB)相连形成的可裂解的二肽连接子被广泛应用在ADC的临床开发中。然而，由于VC连接子具有较强的疏水性，若与超疏水性有效载荷组合在一起，会与抗体中较为亲水的部分一起形成易于聚集的“表面活性剂样”结构，特别