用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111349043A(43)申请公布日2020.06.30(21)申请号201811562372.8(22)申请日2018.12.20(71)申请人上海医药工业研究院地址200040上海市静安区北京西路1320号申请人中国医药工业研究总院(72)发明人李建其陈东升苏晓静刘烽宇钱浩(74)专利代理机构上海金盛协力知识产权代理有限公司31242代理人罗大忱(51)Int.Cl.C07D213/74(2006.01)C07D471/04(2006.01)C07D213/75(2006.01)权利要求书3页说明书12页(54)发明名称用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用，本发明所用原料及试剂廉价易得，成功规避了超低温反应及腐蚀性的三氟乙酸，对设备要求低，利于节能减排，派西尼布及相关中间体的制备过程操作简单，后处理及纯化方便，无需柱层析，总收率高达48％；本发明以化合物(Ⅱ)经化合物(Ⅳ)、(Ⅴ)再制备派西尼布的方法，克服了文献已报道制备方法的缺陷和不足。所述的用于制备派西尼布的中间体，为具有式(A1)结构的化合物、式(Ⅱ)结构的化合物或式(Ⅳ)结构的化合物CN111349043ACN111349043A权利要求书1/3页1.用于制备派西尼布的中间体，其特征在于，为具有式(A1)结构的化合物：或者为：为具有式(Ⅱ)结构的化合物：其中PG1、PG2为独立的保护基团；或者为：具有式(Ⅳ)结构的化合物：其中PG1、PG2为独立的保护基团。2.根据权利要求1所述的用于制备派西尼布的中间体，其特征在于，所述的PG1选自苄基及取代苄基、乙酰基、甲磺酰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苯甲酰基及取代苯甲酰基或苯磺酰基及取代苯磺酰基；所述的PG2选自乙酰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基或甲氧羰基。3.根据权利要求1所述的用于制备派西尼布的中间体的制备方法，其特征在于，其中，所述化合物(A1)的制备方法，包括如下步骤：将化合物(B1先与异丙基氯化镁反应，再与正丁基锂反，最后与N,N-二甲基甲酰胺反应，然后从反应液中收集化合物(A1)，反应式如下：4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将化合物(B1)在0～20℃下先与异丙基氯化镁反应0.2～1小时，再与正丁基锂反应0.2～1小时，最后与N,N-二甲基甲酰胺反应1～3小时。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：化合物(B1)与异丙基氯化镁的摩尔比为1:1；化合物(B1)与正丁基锂的摩尔比为1:2；化合物(B1)与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:2～1:3。6.根据权利要求1或2所述的用于制备派西尼布的中间体的制备方法，其特征在于，其中，式(Ⅱ)结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：2CN111349043A权利要求书2/3页将化合物(A)与乙烯基氯化镁反应、再经PG2保护，最后从反应液中收集中间体(Ⅱ)；反应式如下：7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，将化合物(A)在10～20℃下与乙烯基氯化镁反应。8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，化合物(A)与乙烯基氯化镁的摩尔比为1:2；化合物(A)与PG2供体试剂的摩尔比为1:2.2。9.根据权利要求1或2所述的用于制备派西尼布的中间体的制备方法，其特征在于，其中，式(Ⅳ)结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(Ⅱ)所示的中间体与式(Ⅲ)所示Ts保护的2-氨基-3溴-5-氯吡啶在钯催化剂、膦配体及银盐作用下，经串联反应，从反应产物中收集式(Ⅳ)所示的关键中间体。反应式如下：10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的钯催化剂选自Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2，膦配体选自PPh3、P(o-tol)3，银盐选自Ag2CO3、AgOAc、Ag3PO4。11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，式(Ⅲ)与式(Ⅱ)的摩尔比为1:1.2～1:1.3；钯催化剂的摩尔用量为式(Ⅲ)的3％～5％；膦配体的摩尔用量为式(Ⅲ)的6％～10％；银盐的摩尔用量为式(Ⅲ)的80％～100％；反应溶剂选自DMSO，反应温度为60～100℃，反应时间为12～48h。12.用于制备派西尼布的中间体(Ⅳ)的应用，其特征在于，用于制备派西尼布。13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，应用方法，包括如下步骤：将式(Ⅳ)所示的关键中间体，经脱保护、还原胺化，得产物派西尼布；反应式如下：14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的脱保护包括如下步骤：3CN111349043A权利要求书3/3页向式(Ⅳ)关键中间体的甲醇或乙醇溶液中加入氢氧