基于 PD‑L1 抗体偶联化疗药物的ADC 及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107773762A(43)申请公布日2018.03.09(21)申请号201610792030.X(22)申请日2016.08.31(71)申请人上海干云生物科技有限公司地址200092上海市杨浦区铁岭路32号1506-6室(72)发明人张莉张付雷王颖董霞(74)专利代理机构上海光华专利事务所(普通合伙)31219代理人李艳许亦琳(51)Int.Cl.A61K47/68(2017.01)A61K31/537(2006.01)A61K45/00(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图3页(54)发明名称基于PD-L1抗体偶联化疗药物的ADC及其制备方法和应用(57)摘要本发明属于药物研发领域，具体涉及一种基于PD-L1抗体偶联化疗药物的ADC及其制备方法和应用。本发明基于抗体偶联技术，利用PD-L1抗体的靶向性但不仅限于PD-L1抗体和抗肿瘤药物美登素（DM1）及其类似物的抗癌性能，形成免疫-药物体系；该免疫-药物体系不仅保留了单个PD-L1抗体的靶向性和单独化疗药物对肿瘤的强杀伤性，免疫-药物体系也使大量的DM1有效富集到肿瘤部位，减少药物的使用剂量，从而降低药物对正常组织的杀伤，降低药物的毒副作用。CN107773762ACN107773762A权利要求书1/1页1.一种抗体-药物偶联物，包括细胞毒性药物、抗体以及偶联抗体和毒性药物的偶联链。2.根据权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述细胞毒性药物选用美登素DM1；所述抗体选用程序性死亡配体-1PD-L1。3.根据权利要求2所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述偶联链选用3-(2-吡啶二硫代)丙酰肼PDPH。4.根据权利要求2所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，美登素DM1与程序性死亡配体-1PD-L1的摩尔比例范围是(1～2)：1。5.根据权利要求3所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，偶联链PDPH的-S-S-基团与美登素DM1的-SH基团连接。6.根据权利要求3所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，偶联链PDPH的-NH2基团与程序性死亡配体-1PD-L1的-COOH基团连接。7.如权利要求1～6任一项所述的抗体-药物偶联物的制备方法，包括：(1)合成带有酰肼基团的美登素DM1(DM1-PDPH)：取美登素DM1和3-(2-吡啶二硫代)丙酰肼PDPH，溶解，反应；(2)制备氧化的程序性死亡配体-1PD-L1：将PD-L1与氧化缓冲溶液混合，进行氧化；(3)制备PD-L1-DM1：将步骤(1)获得的带有酰肼基团的美登素DM1与步骤(2)获得的氧化的程序性死亡配体-1混合，反应，获得PD-L1-DM1。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下任一项或多项：1)步骤(1)中，取美登素DM1和3-(2-吡啶二硫代)丙酰肼PDPH溶解于甲醇中；2)步骤(2)中，所述氧化缓冲溶液为碘酸钠氧化缓冲溶液；3)步骤(3)中，所述反应在室温下进行。9.如权利要求1～6任一项所述的抗体-药物偶联物在制备肿瘤治疗药物中的用途。10.一种肿瘤治疗药物组合物，所述药物组合物的有效成分中含有如权利要求1～6任一项所述的抗体-药物偶联物。2CN107773762A说明书1/8页基于PD-L1抗体偶联化疗药物的ADC及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属于药物研发领域，具体涉及一种基于PD-L1抗体偶联化疗药物的ADC及其制备方法和应用。背景技术[0002]肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一。2012年全球癌症患者和死亡病例都在不断增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。同时全国肿瘤登记中心发布的2012年数据显示，中国每年新增癌症病例约350万，约有250万人因此死亡。恶性胃癌治疗效果差，晚期转移率高，预后多不佳。目前临床上多采用的常规治疗方法如手术治疗、放疗、化疗和免疫治疗，但是化疗或放疗不能改变患者的生存期，即便是对首次化疗敏感的癌症患者来说，也很容易复发或产生耐药。而且复发后再次进行化疗或放疗时，疗效则明显降低。因此，对多数复发无法避免、治愈率极低的患者而言，低毒性、更有效的靶向治疗就显得非常必要。近年来，针对细胞表面分子的抗体靶向性治疗已取得了巨大进展。在抗肿瘤治疗过程中，由于抗体靶向治疗具有特异性高、副作用小、半衰期长等特点，已经成为一种非常有发展前途的肿瘤生物治疗的方法。但是单克隆抗体存在对肿瘤作用温和效果低。发明内容[0003]为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供一种基于PD-L1抗体偶联化疗