一种8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115028629A(43)申请公布日2022.09.09(21)申请号202110239372.X(22)申请日2021.03.04(71)申请人成都先导药物开发股份有限公司地址610200四川省成都市双流区（天府国际生物城）慧谷东一路8号6栋(72)发明人李进张维刘川夏帅窦登峰(51)Int.Cl.C07D471/10(2006.01)C07D405/06(2006.01)C07D205/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种8-苄氧羰基-2-叔丁氧羰基-2,5-双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法(57)摘要本发明涉及一种8‑苄氧羰基‑2‑叔丁氧羰基‑2,5‑双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法。该反应方法通过迈克尔加成反应构建双环前体，再使五元环内酯开环成酯，后经斯文氧化反应得到脂肪醛，最后通过一锅法氢化关环得到2,5‑双氮杂螺[3,5]壬烷衍生物。该路线优点在于连续五步经一次柱色谱纯化得到此杂环结构，所用原料易得，原子经济性高，路线新颖，易于生产。CN115028629ACN115028629A权利要求书1/1页1.一种8‑苄氧羰基‑2‑叔丁氧羰基‑2,5‑双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：步骤1：化合物1与化合物2在溶剂、碳酸钾作用下，在0℃～20℃反应1～4小时生成化合物3；步骤2：化合物3与氢氧化锂在10～30℃下反应4～18小时反应生成化合物4；步骤3：化合物4与溴化苄在50～60℃下，反应1～4小时反应得到生成化合物5；步骤4：化合物5与二甲亚砜、草酰氯发生斯文氧化反应得到生成6；步骤5：化合物6在镍催化下，在10～30℃下反应1～18小时氢化生成化合物7；反应式如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中所述溶剂选自氮氮二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或者乙腈中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，化合物2的摩尔当量为1.0‑1.2当量，碳酸钾的摩尔当量为1.2‑1.5当量。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2是在甲醇或乙醇与水混合溶剂中进行，在20℃下反应18小时。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2中化合物3与氢氧化锂的摩尔比为1:1。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3是在氮氮二甲基甲酰胺和乙酸乙酯混合溶剂中进行，在60℃下反应1.5小时。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3中化合物4与溴化苄的摩尔比为1：(1.0‑1.2)。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤4是在无水二氯甲烷中进行，所述步骤4先在‑78℃下反应0.5～2小时，然后在0℃～20℃反应至少0.5小时。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤4中化合物5的摩尔当量为1，二甲亚砜的摩尔当量为2.7‑3.3当量，草酰氯的摩尔当量为2.0‑2.2当量。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤5是在甲醇或者乙醇中进行，化合物6和镍的摩尔比为1：(0.10‑0.20)。2CN115028629A说明书1/4页一种8‑苄氧羰基‑2‑叔丁氧羰基‑2,5‑双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2,5‑双氮杂螺[3,5]壬烷中间体化合物的制备方法。背景技术[0002]螺环化合物是一类在药物化学中重要的成药性骨架(Angew.Chem.Int.Ed.56,2017,8865‑8869)。2‑氮杂螺[3,3]己烷骨架被认为是药效团哌啶类似物，并且相较于哌啶，该类化合物具有更好的水溶性(Angew.Chem.Int.Ed.49,2010,3524‑3527)。在过去的十年里，许多医药研发公司都将螺环骨架应用于新药开发设计过程中。目前，已有许多专利报道了作用于不同靶点的螺环骨架类药物分子，包括sEH抑制剂(WO2013064467)，IPAKs抑制剂(WO2014/43272)，PI3Ks抑制剂(WO2016/97359)，以及BTK抑制剂(WO2014/45813)等。[0003]然而，针对2,5‑双氮杂螺[3,5]壬烷骨架目前并没有相关的文献或者专利对其进行合成报道。因此，亟需要开发一种新的原料易得、易于控制、操作方便、总体收率优异的合成方法。发明内容[0004]本发明提供了一种简便的、新颖的并且高收率的制备8‑苄氧羰基‑2‑叔丁氧羰基‑2,5‑双氮杂螺[3,5]壬烷的方法。[0005]本发明提供了一种8‑苄氧羰基‑2‑叔丁氧羰基‑2,5‑双氮杂螺[3,5]壬烷的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：[0006]步骤1：化合物1与