(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111303007A(43)申请公布日2020.06.19(21)申请号202010166526.2(22)申请日2020.03.11(71)申请人苏州楚凯药业有限公司地址215200江苏省苏州市吴江经济开发区长安路2358号科技创业园14号楼2层(72)发明人张中剑刘现军郑行行余飞飞黄文飞(74)专利代理机构南京纵横知识产权代理有限公司32224代理人刘妍妍(51)Int.Cl.C07D209/54(2006.01)C07B57/00(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法(57)摘要本发明为有机合成技术领域，具体涉及抗病毒药物雷迪帕韦手性中间体(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法，将5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体，与手性胺类拆分试剂缩合得到酰胺(Ⅰ)和(Ⅱ)，化合物(Ⅰ)水解后得到目标化合物(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(Ⅲ)，化合物(Ⅱ)水解后得到对映体(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)脱除Boc后通过构型转换得到(Ⅶ)，将化合物(Ⅶ)氨基保护后得到目标化合物(Ⅲ)。本发明为抗病毒药物雷迪帕韦手性中间体提供一个简便的降低成本的工业化生产路线，反应操作简单，手性拆分收率高，成本较低。CN111303007ACN111303007A权利要求书1/2页1.(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法，其特征在于，将5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体，与手性胺类拆分试剂缩合得到酰胺(Ⅰ)和(Ⅱ)，化合物(Ⅰ)水解后得到目标化合物(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(Ⅲ)，化合物(Ⅱ)水解后得到对映体(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)脱除Boc后通过构型转换得到(Ⅶ)，将化合物(Ⅶ)氨基保护后得到目标化合物(Ⅲ)；合成路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤1)原料5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸消旋体，与手性胺缩合后拆分得到酰胺Ⅰ和Ⅱ；步骤2)酰胺Ⅰ水解得到目标化合物Ⅲ；步骤3)酰胺Ⅱ水解得到化合物Ⅲ的对映体Ⅳ；步骤4)化合物Ⅳ在酸的作用下脱除Boc得到Ⅴ；步骤5)化合物Ⅴ在碱的作用下脱去HCl得到Ⅵ；步骤6)化合物Ⅵ在构型转化试剂存在下发生构型转化得到Ⅶ；步骤7)化合物Ⅶ上Boc保护基得到目标化合物Ⅲ。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，手性拆分试剂选自以下结构：4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，缩合剂为CDI、EDCI、DCC中的一种；催化剂为HOBt、DMAP中的一种，溶剂为THF、DMF、DCM中的一种；反应温度为20-25℃，反应时间为3-5h。2CN111303007A权利要求书2/2页5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，水解试剂为NaOH、KOH中的一种，反应温度为20-25℃，反应时间为4-5h。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，水解试剂为NaOH、KOH中的一种，反应温度为20-25℃，反应时间为4-5h。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所用脱保护试剂为HCl、TFA中的一种；溶剂为乙酸乙酯、DCM、MeOH中的一种；反应温度为40-50℃；反应时间为3-5h。8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中，碱为氨水、三乙胺中的一种。9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤6)中，所述构型转化试剂为DBU/CDI；反应温度为70-80℃，反应时间为4-5h。10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤7)中，反应温度为40-50℃，反应时间为2-3h。3CN111303007A说明书1/7页(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法技术领域[0001]本发明为有机合成技术领域，具体涉及雷迪帕韦手性中间体(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的制备方法。背景技术[0002]丙型病毒性肝炎，简称为丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，HCV感染以后导致肝脏发炎以致肝功能下降甚至衰竭。病理表现以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。[0003]雷迪帕韦(Ledipasvir)前身为GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂，与该公司另一抗丙肝重磅产品索菲布韦(Sovaldi)联合使