一种可穿过血迷路屏障的偶联物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113425852A(43)申请公布日2021.09.24(21)申请号202110566647.0C07K14/00(2006.01)(22)申请日2021.05.24C07K1/107(2006.01)(71)申请人北京大学地址100871北京市海淀区颐和园路5号(72)发明人林坚钟武时晰王子豪陈龙(74)专利代理机构北京辰权知识产权代理有限公司11619代理人佟林松(51)Int.Cl.A61K47/64(2017.01)A61K31/12(2006.01)A61K45/00(2006.01)A61K49/14(2006.01)A61P27/16(2006.01)C07K7/08(2006.01)权利要求书2页说明书8页序列表8页附图6页(54)发明名称一种可穿过血迷路屏障的偶联物及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种可穿过血迷路屏障的偶联物及其制备方法，该偶联物由肽和具有内耳诊断或治疗活性的活性分子偶联而成，所述肽具有以下结构通式TFYGGRX1KRNNFX2X3X4X5X6X7。该偶联物可通过静脉滴注给药，能够携带活性分子无创进入内耳，突破了现有技术中药物难以进入内耳的技术瓶颈。本发明还具体提供了一种肽‑姜黄素化合物，在动物实验水平上验证了其内耳靶向功能，可有效跨过小鼠内耳迷路屏障，治疗神经性耳聋，起到噪音暴露后的听觉保护作用。CN113425852ACN113425852A权利要求书1/2页1.一种偶联物，其由肽和活性分子偶联而成，其中所述肽选自具有以下结构通式的肽：TFYGGRX1KRNNFX2X3X4X5X6X7，其中，X1为P、V、S或R；X2为L、A、P或T；X3为R、L、K或A；X4为G、S、L或V；X5为I、L、H或S；X6为R、W、R或A；X7为SRGD或不存在；所述活性分子具有内耳诊断或治疗活性。2.如权利要求1所述的偶联物，其特征在于，所述肽选自下组：TFYGGRPKRNNFLRGIR，TFYGGRVKRNNFALSLW，TFYGGRSKRNNFPKLHR，TFYGGRRKRNNFTAVSA，TFYGGRPKRNNFLRGIRSRGD，TFYGGRVKRNNFALSLWSRGD，TFYGGRSKRNNFPKLHRSRGD，TFYGGRRKRNNFTAVSASRGD。3.如权利要求1所述的偶联物，其特征在于，所述活性分子与所述肽通过连接键偶联，所述连接键选自：二硫键、腙键、酰胺键、酯键、醚键、羰基键、硫酯键、巯基‑马来酰亚胺键。4.如权利要求1所述的偶联物，其特征在于，所述活性分子选自：小分子药物、染料、多肽、抗体、质粒DNA、核酸、脂质体、噬菌体颗粒、超顺磁性粒子、病毒、量子点、磁共振成像造影剂；优选所述活性分子为姜黄素。5.肽在制备穿血迷路屏障药物和/或内耳靶向药物中的应用，所述肽选自具有以下结构通式的肽：TFYGGRX1KRNNFX2X3X4X5X6X7，其中，X1为P、V、S或R；X2为L、A、P或T；X3为R、L、K或A；X4为G、S、L或V；X5为I、L、H或S；X6为R、W、R或A；X7为SRGD或不存在。6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肽选自下组：TFYGGRPKRNNFLRGIR，TFYGGRVKRNNFALSLW，TFYGGRSKRNNFPKLHR，TFYGGRRKRNNFTAVSA，TFYGGRPKRNNFLRGIRSRGD，TFYGGRVKRNNFALSLWSRGD，TFYGGRSKRNNFPKLHRSRGD，TFYGGRRKRNNFTAVSASRGD。7.权利要求1‑4任一项所述的偶联物的制备方法，其特征在于，包括，(1)向所述活性分子修饰偶联基团，所述偶联基团选自下组：硫醇反应基团、胺反应基团、马来酰亚胺基团、硫醇基、醛基、碳二亚胺基团、NHS‑酯基、NHS‑马来酰亚胺基；(2)将修饰后的活性分子与所述肽进行偶联。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，以戊二酸酐和活性分子的游离羟基进行缩合反应引入游离羧基，加入DCC和NHS，得到活性分子‑戊二酸‑NHS活性酯；将所述活性分2CN113425852A权利要求书2/2页子‑戊二酸‑NHS活性酯与所述肽进行偶联。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述肽与活性分子‑戊二酸‑NHS活性酯的摩尔比为1:5‑10。10.权利要求1‑4任一项所述偶联物在制备穿血迷路屏障药物和/或内耳靶向药物中的应用；优选所述药物包括检测药物和治疗药物，进一步优选为用于治疗神经性耳聋或噪声性耳聋的药物。3CN113425852A说明书1/8页一种可穿过血迷路屏障的偶联物及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及生物工程及医药技术领域，具体涉及一种可穿