解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsandnonsteroidalanti-inflammatoryagents解热镇痛药特点：解热：升高体温降至正常正常体温无影响镇痛：只适用于轻、中度的慢性钝痛抗炎、抗风湿：除苯胺类如对乙酰氨基酚毒性低无耐受性和成瘾性麻醉性镇痛药(narcoticanalgesics)作用在CNS作用于阿片受体抑制痛觉中枢作用强对锐痛、钝痛均有效有成瘾性！解热性镇痛药(antipyreticanalgesics)作用在外周抑制COX减少PG的生物合成绝大多数仅对慢性钝痛有效几无成瘾性比较：解热镇痛药与镇痛药（二）理化性质1、弱酸性——羧基2、水解性——酯键3、显色反应——酚羟基1）Aspirin与FeCl3不显色2）Aspirin水溶液加热水解后产生的水杨酸与FeCl3显紫堇色可用于鉴别4、氧化反应——酚羟基阿司匹林的水解产物水杨酸易氧化成醌型有色物质这是保存时颜色加深主要原因（三）合成2、乙酰水杨酸酐来源：合成副产物原因：引起过敏反应方法：中国药典规定含量不超过0.003%(w/w)3、①苯酚、水杨酸苯酯；②乙酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯来源：①原料中的杂质；②合成副产物方法：碳酸钠不溶物（澄清度检查）乙酰水杨酸苯酯（五）体内代谢（六）作用及作用机制1、解热镇痛、抗炎作用：抑制环氧化酶（COX）减少前列腺素的生成2、老药新用途——抗血栓作用：抑制血小板中血栓素的合成抗血小板聚集（八）构效关系水杨酸的阴离子是活性必要结构羧基与羟基必须为邻位间位或对位活性消失（一）理化性质1、弱酸性（酚OH）2、水解性（酰胺键）pH=6时最稳定不易水解酸或碱下稳定性下降水解成对氨基酚和HAc3、鉴别显色反应：酚OH与三氯化铁溶液呈蓝紫色重氮化偶合反应：酸水解后产生的芳伯氨基与亚硝酸钠和碱性β-萘酚反应呈红色对硝基苯酚对氨基酚对乙酰氨基酚（原料）（四）杂质检查——对氨基酚来源：乙酰化不完全或储存中部分水解方法：①重氮化偶合反应②碱性下与亚硝基铁氰化钠显蓝色（五）作用•解热镇痛作用与Aspirin相当•无抗炎作用炎症抗炎药物酸性易溶于NaOH和Na2CO3溶液水杨酸芬那酸甲芬那酸结构特点：位阻作用使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面这种非共面结构更适合与抗炎药物受体的结合5-羟色胺色氨酸（5-HT）（1）理化性质1）酸性：可溶于NaOH溶液2）水解性：强酸或强碱条件下（2）作用机制吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-羟色胺而是和其它大多数抗炎药物一样作用于COX抑制PG的生物合成作用机制（比较特别）抑制环氧合酶减少前列腺素和血小板的生成抑制脂氧合酶减少白三烯(特别是LTB4)生成这种双重抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧合酶导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应抑制花生四烯酸释放刺激花生四烯酸再摄取3、芳基丙酸类（1）酸性（2）代谢无论服用布洛芬的哪种异构体其在体内的主要代谢产物均为S构型其R异构体可在体内转化成S构型。吡罗昔康具有酸性pKa为6.3其他昔康类药物的pKa值大都在4～6之间原因是昔康类药物分子中存在着互变异构解离后形成的负电荷有利于分散更稳定。阿司匹林甲芬那酸吲哚美辛布洛芬萘普生前列腺素（ProstaglandinsPG）已被公认是产生炎症的介质在体内由花生四烯酸AA经环氧化酶COX作用转化生成。解热镇痛药与非甾体抗炎药作用机制都是抑制COX减少PG生物合成从而起到解热镇痛和抗炎作用研究发现COX有两种异构体COX-1和COX-2。其中COX-1存在于胃肠道和肾脏被抑制后可产生胃肠道和肾脏毒性；COX-2存在于炎症部位被抑制后可产生抗炎活性。因此应研究选择性COX-2抑制剂1.选择性COX-2抑制剂的分子基础COX-2抑制剂大多带一个含有磺酰基或磺酰胺基的侧链故只能伸入COX-2通道的缬氨酸Val523旁的侧袋内形成共价键结合对COX-2产生抑制作用。思考题