解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制示意图致痛物质区别第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics一、水杨酸类水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大。
1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。
1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Aspirin），至今已有100多年的历史。典型药物：*阿司匹林（Aspirin）合成水杨酸、酚酯类酸酐类杂质---乙酰水杨酸酐性质酸性，可作为酰化试剂临床应用缺点：刺激胃肠道，引发出血结构改造二、乙酰苯胺类合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。
我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂（APC）的使用。另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。
良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。典型药物：*对乙酰氨基酚（Paracetamol）性质代谢途径：拼合原理(combinationprinciples)：
是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内，或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内，以期减小两种药物的毒副作用，求得二者作用的联合效应。非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。
此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。
作用机制与其在体内抑制前列腺素和白三烯的生物合成有关。3,5-吡唑烷二酮类：羟布宗
邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸
芳基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠
芳基丙酸类：布洛芬，萘普生
1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康、美洛昔康一、3,5-吡唑烷二酮类3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是治疗关节炎的一大突破，但是毒副作用较大。
其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。能烯醇化的二酮是必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：

二、邻氨基苯甲酸类概念：
电子等排性
电子等排体
生物电子等排体
生物电子等排原理
电子等排性：
元素周期表中同一主族的元素最外层的电子数目相等，且都有相似的物理化学性质。
表6-1常见的电子等排体生物电子等排体：
凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团都可以称为生物电子等排体。有时也称非经典的电子等排体。
三、芳基乙酸类后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。
吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍
吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。结构改造舒林酸是前药，体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。
舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐
受性较好。典型药物：*双氯芬酸钠抗炎、镇痛和解热作用很强。
镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍
解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍
药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。
是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血栓素的生成
抑制脂氧化酶，减少白三烯的生成
抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。
发现在苯环上增加疏水性基团（异丁基）可使消炎作用增强。典型药物：*布洛芬Ibuprofen芳基丙酸类抗炎药的构效关系五、