甲磺酸乐伐替尼药物杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107266363A(43)申请公布日2017.10.20(21)申请号201610210759.1G01N30/06(2006.01)(22)申请日2016.04.06(71)申请人杭州华东医药集团新药研究院有限公司地址310012浙江省杭州市文二路391号西湖国际科技大厦C910申请人杭州朱养心药业有限公司浙江华义医药有限公司(72)发明人贾慧娟陈岩张帆何学敏(74)专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司11021代理人张莹(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)G01N30/04(2006.01)权利要求书1页说明书9页附图8页(54)发明名称甲磺酸乐伐替尼药物杂质的制备方法(57)摘要本发明属于药物合成领域，涉及原料药生产工艺中的杂质及其制备方法，特别涉及一种用于治疗放射性碘难治性甲状腺癌的药物甲磺酸乐伐替尼(即4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺甲磺酸盐)的工艺杂质A、B及C的制备方法及其应用于甲磺酸乐伐替尼质量研究的用途。通过所述方法为首次通过化学合成得到工艺杂质A、B及C，且可以高效、快速分离得到目标化合物CN107266363ACN107266363A权利要求书1/1页1.化合物A，化学名称为：4，4′-(((羰基双(脲二基))双(3-氯-4，1-苯基))双(氧基))双(7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)，并具有以下结构：2.化合物B，化学名称为：4-(3-氯-4-(3，3-二甲基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺，并具有以下结构：3.化合物C，化学名称为：4-乙氧基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，并具有以下结构：4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物，为分离形式。5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其为基本纯的形式。6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其具有高于95％的纯度。7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物的一种或多种在检测甲磺酸乐伐替尼或含有甲磺酸乐伐替尼的药物制剂的样品纯度中作为参比标准或对照品的应用，其中甲磺酸乐伐替尼的化学名称为4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺甲磺酸盐，其化学结构式为：2CN107266363A说明书1/9页甲磺酸乐伐替尼药物杂质的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，涉及原料药甲磺酸乐伐替尼生产过程中工艺杂质及其制备。特别涉及甲磺酸乐伐替尼工艺杂质及其制备方法。背景技术[0002]Lenvatinib由卫材公司研制并开发的，目前尚无标准的中文译名，因此本申请人在此将其音译为“乐伐替尼”。该药已于2015年2月获美国FDA批准，用于有局部地复发或转移，进展性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的治疗，商品名LENVIMA。2015年3月，甲磺酸乐伐替尼被日本厚生省批准上市，成为治疗不可切除性甲状腺癌(包括分化型甲状腺癌、甲状腺髓样癌、未分化型甲状腺癌)的首个分子靶向治疗药物；2015年5月，被欧洲食品药品监督管理局批准上市。甲磺酸乐伐替尼是一种多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性。LENVIMA是一种口服给药的分子靶向制剂。[0003]根据卫材官方信息，在一项大型III期SELECT研究中，与安慰剂相比，lenvatinib显著延长了放射性碘难治性分化型甲状腺癌的无进展生存期(PFS：18.3个月vs3.6个月)；同时，lenvatinib治疗组有显著更高比例的患者实现肿瘤体积缩小(65％vs2％)。此外，在日本开展的另一项II期研究中，lenvatinib针对甲状腺髓样癌和未分化型甲状腺癌也表现出了很好的疗效和耐受性。[0004]目前，卫材也正在评估lenvatinib用于其他类型肿瘤的治疗，包括肝癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌等，2015年7月，甲磺酸乐伐替尼(Lenvima)获得FDA突破性治疗药物资格，用于晚期和/或转移性肾细胞癌的可能适应症。[0005]甲磺酸乐伐替尼的化学名称为：4-(3-氯-4-(N’-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺甲磺酸，结构式为：[0006][0007]现有技术披露了三种工艺杂质或降解杂质，它们在合成甲磺酸乐伐替尼的过程中获得，然而FDA官方审评报告中公布的一系列杂质和体内代谢产物中对上述三种杂质的结构均未被描述：3CN107266363A说明书2/9页[0008][0009]甲磺酸乐伐替尼的合成工艺路线在专利CN101024627中报道，该路线为：以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-羧