一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112142662A(43)申请公布日2020.12.29(21)申请号202011162090.6(22)申请日2020.10.27(71)申请人南京法恩化学有限公司地址江苏省南京市栖霞区仙林街道纬地路9号F6幢1001室(72)发明人王坤鹏(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)C07C303/32(2006.01)C07C309/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法(57)摘要本发明涉及一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法，具体涉及以4‑氯‑6‑氰基‑7‑甲氧基喹啉和2‑氯‑4‑羟基苯胺甲酸环丙酰胺为原料，经取代反应、水解反应两步高效合成甲磺酸乐伐替尼，本发明提供的甲磺酸乐伐替尼的制备方法是一种步骤短、高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。CN112142662ACN112142662A权利要求书1/1页1.一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：（1）在反应瓶中加入溶剂，加入4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和2-氯-4-羟基苯胺甲酸环丙酰胺，加入碳酸钾，加毕控温反应，中控跟踪，反应完毕后，过滤，滤液浓缩析晶，过滤烘干，得中间体Ⅰ；（2）将甲磺酸、水和乙醇加入反应瓶中，加入中间体Ⅰ，控温反应，反应完毕后，过滤，乙醇洗涤，烘干，得甲磺酸乐伐替尼。2.根据权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂为DMSO、乙腈、DMF中的一种。3.根据权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述控温温度为30℃~90℃。4.根据权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和2-氯-4-羟基苯胺甲酸环丙酰胺的摩尔比为1：1-1：1.2。5.根据权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和碳酸钾的摩尔比为1：1.2-1：2。6.根据权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述控温温度为20℃~60℃。7.根据权利要求1所述的甲磺酸乐伐替尼的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述甲磺酸与中间体Ⅰ的摩尔比为：1.5：1-6：1。2CN112142662A说明书1/4页一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药领域，具体涉及一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法。背景技术[0002]仑伐替尼（Lenvatinib，又译为：乐伐替尼），由日本卫材（Eisai）公司研发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，亦可抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1,2,3,4和血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα），KIT及RET。2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。2016年美国FDA和欧洲EMA又相继批准仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。2018年3月，仑伐替尼在日本获批适用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。这是该药在全世界首次获得用于肝细胞癌治疗的适应症批准，也是日本10年来首个能用于前线治疗的肝癌创新系统疗法。[0003]目前合成甲磺酸乐伐替尼常规的合成路线已公布，例如：EP1683785A1,EP1698623A1,EP1797881A1,WO2006137474,CN1478078,CN1878751,US7683172A1等，主要合成路线有A、B两条路线，如下：A路线如下：该方法步骤长，收率低，三废多，合成得到的产品含有基因毒性杂质，而且较难除去。[0004]B合成路线如下：3CN112142662A说明书2/4页该方法合成出来的产品甲磺酸乐伐替尼颜色较深，杂质较多，开发合成工艺以及控制甲磺酸乐伐替尼的质量均较为困难。发明内容[0005]针对上述问题，本发明公开了一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法，具体涉及以4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和2-氯-4-羟基苯胺甲酸环丙酰胺为原料，经取代反应、水解反应两步高效合成甲磺酸乐伐替尼，本发明提供的甲磺酸乐伐替尼的制备方法是一种步骤短、高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。[0006]反应方程式如下：具体地，一种甲磺酸乐伐替尼的制备方法，步骤如下：（1）在反应瓶中加入溶剂，加入4-氯-6-氰基-7-甲氧基喹啉和2-氯-4-羟基苯胺甲酸环丙酰胺，加入碳酸钾，加毕控温反应，中控跟踪。反应完毕后，过滤，滤液浓缩