一种乐伐替尼杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108299294A(43)申请公布日2018.07.20(21)申请号201810021418.9(22)申请日2018.01.10(66)本国优先权数据201710019477.82017.01.11CN(71)申请人江苏恒瑞医药股份有限公司地址222047江苏省连云港市经济技术开发区昆仑山路7号(72)发明人葛文雷高军龙刘凯郭大鹏(74)专利代理机构北京戈程知识产权代理有限公司11314代理人程伟(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)G01N30/02(2006.01)G01N30/72(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种乐伐替尼杂质的制备方法(57)摘要本发明提供了一种乐伐替尼杂质的制备方法。具体而言，本发明提供了乐伐替尼杂质4,4'-[4,4'-羰基双(脲二基)双(3-氯-4,1-次苯基)]双(氧)双(7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺)的制备方法。CN108299294ACN108299294A权利要求书1/2页1.制备式I化合物或其盐的方法，包括：式I-2化合物或其盐与式I-3化合物或其盐进行胺解反应，获得式I化合物或其盐的步骤，2.根据权利要求1所述的制备式I化合物或其盐的方法，其特征在于所述胺解反应还使用碱作为促进剂，所述促进剂选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种，优选自碳酸铯、叔丁醇钾。3.根据权利要求1或2所述的制备式I化合物或其盐的方法，其特征在于所述胺解反应所用溶剂选自二甲亚砜、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环，优选为N,N'-二甲基甲酰胺。4.根据权利要求1或2所述的制备式I化合物或其盐的方法，其特征在于所述胺解反应中式I-2化合物或其盐与I-3化合物或其盐的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.2～1:1.5。5.根据权利要求1或2所述的制备式I化合物或其盐的方法，其特征在于式I-2化合物或其盐经脱羧基获得式I-3化合物或其盐，6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述脱羰基反应还使用碱作为促进剂，所述促进剂选自碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾中至少一种，优选为碳酸铯。7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于所述脱羰基反应所用溶剂选自二甲亚砜、N,N'-二甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环，优选为N,N'-二甲基甲酰胺；优选所述脱羰基反应温度为90～140℃，更优选为100～120℃。8.根据权利要求1或2所述的制备式I化合物或其盐的方法，其特征在于所述胺解反应温度为50～120℃，优选为70～110℃。9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于所述方法包括：将式I-2化合物或其盐经脱羰基获得式I-3化合物，随后式I-3化合物再与式I-2所示化合物或其盐进行胺解反应的步骤；优选所述方法通过“一锅两步法”实现。2CN108299294A权利要求书2/2页10.一种式I化合物或其盐，11.一种式I-2的原料药，其特征在于式I-2的原料药中含有式I化合物或其盐，所述式I化合物或其盐相对于式I-2化合物或其盐的含量低于350ppm，优选低于250ppm或更低，12.根据权利要求10所述式I化合物或其盐用作标准品或对照品的应用。13.一种制备权利要求11所述的式I-2原料药的方法，包括：在60±2℃条件下，化合物A和化合物B加成反应的步骤，3CN108299294A说明书1/7页一种乐伐替尼杂质的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，涉及一种乐伐替尼杂质的制备方法。背景技术[0002]乐伐替尼是一种小分子口服多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(血管内皮细胞生长因子受体2)(KDR)/VEGFR3(Flt-4)最有效，IC50为4nM/5.2，对VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1(成纤维细胞生长因子受体1)的PDGFRα/β选择性高10倍左右。其作为一种多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，被卫材(Eisai)公司开发用于多种癌症的治疗，如滤泡状和乳头状甲状腺癌、肝细胞癌(HCC)，子宫内膜癌，黑色素瘤，卵巢癌，肾细胞癌(RCC)，非小细胞肺癌(NSCLC)和神经胶质瘤。[0003]乐伐替尼，化学名称为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，具体结构如式I-2，[0004][0005]US7253286公开用于生产喹啉衍生物的方法，在实施例中，将4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐与4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺反应，再将氯甲酸苯酯与所得的