一种乐伐替尼杂质及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110117255A(43)申请公布日2019.08.13(21)申请号201910497577.0(22)申请日2019.06.10(71)申请人湖北扬信医药科技有限公司地址435000湖北省黄石市下陆区杭州西路176号（磁湖汇众创空间）(72)发明人宋学攀(74)专利代理机构武汉蓝宝石专利代理事务所(特殊普通合伙)42242代理人廉海涛(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图3页(54)发明名称一种乐伐替尼杂质及其制备方法(57)摘要本发明首次发现了一种乐伐替尼杂质，所述乐伐替尼杂质分子式为C20H18N4O4，结构式为式I。本发明还提供了上述乐伐替尼杂质的制备方法，包括以下步骤：1)以Pd/C为催化剂，在氢气作用下，乐伐替尼脱氯生成结构式为式II的中间体；2)在酸的作用下，结构式为式II的中间体脱甲基，得到乐伐替尼杂质。本发明可以稳定、高产率及高纯度地合成结构式为式I的乐伐替尼杂质，该杂质可作为杂质对照品对乐伐替尼的制备过程进行严格、精确的质量监控。CN110117255ACN110117255A权利要求书1/2页1.一种乐伐替尼杂质，其特征在于，所述乐伐替尼杂质分子式为C20H18N4O4，结构式为式I：2.一种权利要求1所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，采用以下反应路线合成：包括以下步骤：1)以Pd/C为催化剂，在氢气作用下，乐伐替尼脱氯生成结构式为式II的中间体；2)在酸的作用下，结构式为式II的中间体脱甲基，得到乐伐替尼杂质。3.根据权利要求2所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤1)包括以下步骤：①将乐伐替尼、第一有机溶剂和Pd/C催化剂加入反应瓶中混合；②向反应瓶中持续通入氢气，使反应瓶中发生脱氯的反应，直至乐伐替尼全部消失；③将步骤②得到的反应液抽滤，并减压蒸除溶剂，得到粗产物；④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化，得到结构式为式II的中间体。4.根据权利要求3所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤①中，乐伐替尼和Pd/C催化剂的添加质量比为1:0.05～0.20。5.根据权利要求3所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于：所述第一有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；第一有机溶剂的加入量为每克乐伐替尼加入5～50mL第一种溶剂。6.根据权利要求3所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤②中，反应温度为10～50℃。7.根据权利要求2所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤2)包括以下步骤：①结构式为式II的中间体和第二溶剂加入反应瓶中，在持续搅拌条件下向反应瓶中加入酸；②将反应瓶加温至0～100℃，使反应瓶内的液体反应，直至结构式为式II的中间体完全消失；③将步骤②得到的反应液抽滤或萃取，得到粗产物；④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化，得到乐伐替尼杂质。2CN110117255A权利要求书2/2页8.根据权利要求7所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于：所述第二溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或几种；所述第二溶剂的加入量为每克结构式为式II的中间体加入5～20mL第二溶剂。9.根据权利要求7所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于：所述酸为三溴化硼、盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、三氯化铝和乙酸中的一种或几种；所述添加的结构式为式II的中间体与酸的摩尔比为1:1～10。10.根据权利要求7所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤②的反应温度为10～80℃。3CN110117255A说明书1/8页一种乐伐替尼杂质及其制备方法技术领域[0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及一种乐伐替尼杂质及其制备方法。背景技术[0002]乐伐替尼(Lenvatinib)，化学名称为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，分子式为C21H19ClN4O4，CAS登记号417716-92-8，结构式如下所示：[0003][0004]乐伐替尼是由日本卫材(Eisai)公司研发的一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，该药被美国FDA批准用于肝癌、甲状腺癌和晚期肾细胞癌治疗。2018年9月，乐伐替尼在中国获批上市，用于肝癌的靶向治疗，目前已是肝癌治疗使用最为广泛的一线药物。[0005]目前，对于乐伐替尼的生产制备有大量的技术积累。如公开号为“CN109044977A”，发明名称为“一种乐伐替尼固体分散体及其制备方法和制剂”的中国专利；公开号为“CN105801481A”，发明名称为“一种乐伐替尼的合成方法”的中国专利；公开号为“CN10598