一种乐伐替尼杂质及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115872906A(43)申请公布日2023.03.31(21)申请号202310025568.8(22)申请日2023.01.09(71)申请人山东铂源药业股份有限公司地址251400山东省济南市济阳区济北经济开发区泰兴东街12号(72)发明人王新勇刘鹏张秀云(74)专利代理机构济南诚智商标专利事务所有限公司37105专利代理师韩百翠(51)Int.Cl.C07C271/58(2006.01)C07C269/04(2006.01)C07D237/14(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图2页(54)发明名称一种乐伐替尼杂质及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种乐伐替尼杂质及其制备方法。该杂质结构式如Ⅰ所示，首先在缚酸剂作用下，氯甲酸苯酯与4,5‑二氯哒嗪‑3(2H)‑酮反应，得到式I‑3所示中间体；然后在碱催化下，式I‑3所示中间体与4‑氨基‑3‑氯苯酚反应，得到式I‑5所示中间体；最后在缚酸剂作用下，式I‑5所示中间体与氯甲酸苯酯进行反应，得到式Ⅰ所示乐伐替尼杂质。本发明的制备方法可以稳定、高产率及高纯度地合成式Ⅰ所示乐伐替尼杂质。该杂质可作为杂质对照品对乐伐替尼的制备过程进行严格、精确的质量监控。CN115872906ACN115872906A权利要求书1/2页1.一种乐伐替尼杂质，其结构式如下所示；2.权利要求1所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)在缚酸剂作用下，氯甲酸苯酯与4,5‑二氯哒嗪‑3(2H)‑酮反应，得到式I‑3所示中间体；2)在碱催化下，式I‑3所示中间体与4‑氨基‑3‑氯苯酚反应，得到式I‑5所示中间体；3)在缚酸剂作用下，式I‑5所示中间体与氯甲酸苯酯进行反应，得到乐伐替尼杂质；3.如权利要求2所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征是，所述步骤1)中反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或两种以上。4.如权利要求2所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征是，所述步骤1)中，反应温度为‑10～20℃。5.如权利要求2所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征是，所述步骤1)和3)中所用缚酸剂为三乙胺、吡啶、DMAP、碳酸钾中的任一种。6.如权利要求2所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征是，所述步骤2)中反应溶剂为甲苯、DMF、DMSO和四氢呋喃中的一种或两种以上。7.如权利要求2所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征是，所述步骤2)中的碱为叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾中的任一种。8.如权利要求2所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征是，所述步骤2)中，反应温度为10～40℃。9.如权利要求2所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征是，所述步骤3)反应溶剂为甲苯、DMF、DMSO和四氢呋喃中的一种或两种以上；反应温度为10～40℃。10.如权利要求2‑9中任一项所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)将4,5‑二氯哒嗪‑3(2H)‑酮、三乙胺和二氯甲烷加入反应容器中，加入氯甲酸苯酯，加毕，‑5～5℃保温反应0.5～1.0h，反应完毕，盐洗，有机相干燥，减压浓缩至干，得到式I‑3所示中间体；2)将式I‑3所示中间体、4‑氨基‑3‑氯苯酚、叔丁醇钾和甲苯加入反应容器中，加毕，室温搅拌过夜，反应完毕，加入二氯甲烷和氢氧化钠水溶液，搅拌分液，有机相洗涤、干燥，浓2CN115872906A权利要求书2/2页缩至干，得到式I‑5所示中间体；3)将式I‑5所示中间体、吡啶和DMF加入反应容器中，加毕，控温＜25℃，缓慢加入氯甲酸苯酯，加毕，室温反应2～5h，反应完毕，加入纯化水，加酸调节pH＝4～5，乙酸乙酯萃取，有机相盐洗、干燥，减压浓缩至干，得到乐伐替尼杂质。3CN115872906A说明书1/5页一种乐伐替尼杂质及其制备方法技术领域[0001]本发明属于医药化工领域，具体涉及一种乐伐替尼杂质及其制备方法。背景技术[0002]乐伐替尼(Lenvatinib)，化学名称为4‑[3‑氯‑4‑(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰胺，分子式为C21H19ClN4O4，CAS登记号417716‑92‑8，结构式如下所示：[0003][0004]乐伐替尼是由日本卫材(Eisai)公司研发的一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，该药被美国FDA批准用于肝癌、甲状腺癌和晚期肾细胞癌治疗。2018年9月，乐伐替尼在中国获批上市，用于肝癌的靶向治疗，目前已是肝癌治疗使用最为广泛的一线药物。[0005]目前，已报道的乐伐替尼杂质有十几种，王国才、高飞飞等给出了乐伐替尼杂质A(4‑(3‑氯‑4‑(3‑环丙基脲)苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酸甲酯)和杂质B(4‑(3‑氯‑4‑(3‑环丙基脲)苯氧基)