赛乐西帕中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110437077A(43)申请公布日2019.11.12(21)申请号201910698890.0(22)申请日2019.07.31(71)申请人湖南华腾医药有限公司地址410200湖南省长沙市望城经济开发区铜官循环经济工业基地内(72)发明人蒋江平成佳罗容吴四清(51)Int.Cl.C07C209/60(2006.01)C07C211/48(2006.01)C07D241/20(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称生亲核取代反应，得到式(II)表示的化合物，反赛乐西帕中间体的合成方法应条件温和，能耗低，且异丙胺价廉易得，可有效(57)摘要降低生产成本，适合工业化生产。本申请涉及一种赛乐西帕中间体的合成方法，包括以下步骤：在无氧无水环境中，将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应，得到式(II)表示的化合物；式(I)表示的化合物结构式如下：L表示卤原子；式(II)表示的化合物结构式如下：上述赛乐西帕中间体的合成方法，在无氧无水环境中，以式(I)表示的化CN110437077A合物和异丙胺为原料，在拔氢试剂存在下即可发CN110437077A权利要求书1/2页1.一种赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在无氧无水环境中，将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应，得到式(II)表示的化合物；所述式(I)表示的化合物结构式如下：L表示卤原子；所述式(II)表示的化合物结构式如下：2.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应的步骤中，所述亲核取代反应的条件为：以醚类溶剂为反应介质，温度0℃～40℃。3.根据权利要求2所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚及异丙醚中的至少一种。4.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述拔氢试剂为双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基氨基钠、二异丙基胺基锂、丁基锂、氢化钠、氢化钾或氢化锂。5.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述拔氢试剂与所述异丙胺的摩尔比为(0.8～1.5):1；所述异丙胺与所述式(I)表示的化合物的摩尔比为(1～10):1。6.根据权利要求1所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应的步骤中，所述拔氢试剂以溶液形式滴加加入，且加入时控制体系温度为-40℃～-30℃；所述式(I)表示的化合物以溶液形式滴加加入，且加入时控制体系温度为-40℃～-30℃。7.根据权利要求1～6任一项所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：在无氧无水环境中，将所述式(II)表示的化合物和4-溴丁基乙酸酯在强碱存在下发生亲核取代反应，得到式(III)表示的化合物；所述式(III)表示的化合物结构式如下：2CN110437077A权利要求书2/2页8.根据权利要求7所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述将所述式(II)表示的化合物和4-溴丁基乙酸酯在强碱存在下发生亲核取代反应的步骤中，所述亲核取代反应的条件为：以极性溶剂为反应介质，温度0℃～40℃。9.根据权利要求7或8所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，所述强碱为氢化钠、氢化钾或氢化锂。10.根据权利要求7所述的赛乐西帕中间体的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：将所述式(III)表示的化合物水解，得到所述式(IV)表示的化合物；所述式(IV)表示的化合物结构式如下：3CN110437077A说明书1/9页赛乐西帕中间体的合成方法技术领域[0001]本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及赛乐西帕中间体的合成方法。背景技术[0002]赛乐西帕(Selexipag，商品名Uptravi)，是日本新药株式会社(NipponShinyaku)研发的前列环素受体(IP受体)口服长效激动剂，经GRIPHON试验发现，赛乐西帕能有效减少因死亡或与肺动脉高压(PAH)相关并发症的复合终点，并且在PAH患者中耐受性良好，已作为PAH治疗药物获得欧洲EMA罕见病药物(orphandrugs)认定。2008年4月，瑞士ActelionPharmaceuticals公司与日本新药株式会社签订特许协议，负责此药在日本以外的全球范围开发、推广及上市。2015年12月21日，美国FDA经标准审批程序批准赛乐西帕上市，用于治疗成人PAH，其结构式如下：[0003][0004]CN1516690A公开了一种赛乐西帕的合成方法，以联苯甲酰和甘氨