乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110903239A(43)申请公布日2020.03.24(21)申请号201910863405.0A61P35/00(2006.01)(22)申请日2019.09.12(66)本国优先权数据201811089449.42018.09.18CN201811244028.42018.10.24CN(71)申请人苏州科睿思制药有限公司地址215123江苏省苏州市工业园区星湖街218号生物纳米园B4301(72)发明人陈敏华张炎锋张龙黄春香杨朝惠张晓宇(51)Int.Cl.C07D215/22(2006.01)C07C303/32(2006.01)C07C309/04(2006.01)A61K31/47(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图3页(54)发明名称乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法(57)摘要本发明涉及乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法。本发明提供的甲磺酸盐新晶型且稳定性好，工艺提纯效果显著，制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。CN110903239ACN110903239A权利要求书1/1页1.一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型6，其特征在于，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为8.2°±0.2°、10.9°±0.2°、12.5°±0.2°处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的甲磺酸盐晶型6，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为13.5°±0.2°、14.9°±0.2°、25.3°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。3.根据权利要求1所述的甲磺酸盐晶型6，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.2°±0.2°、16.4°±0.2°、19.2°±0.2°中的一处或多处具有特征峰。4.一种权利要求1所述的乐伐替尼甲磺酸盐晶型6的制备方法，其特征在于，包括：使用乐伐替尼游离碱在乙腈与水体积比为99.5/0.5～97/3的混合体系中加入甲磺酸，于-10℃～25℃条件下搅拌反应析晶，分离，干燥而获得；其中甲磺酸与乐伐替尼游离碱的投料摩尔比为1/1～1.5/1。5.一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求1～3中任意一条的甲磺酸盐晶型6及药学上可接受的赋形剂。6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述的甲磺酸盐晶型6可用于制备治疗癌症的药物，特别是甲状腺癌药物制剂中的用途。2CN110903239A说明书1/8页乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及化学医药领域，特别是涉及乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法。背景技术[0002]乐伐替尼是由日本卫材公司研发的一种用于治疗侵袭性、分化型甲状腺癌的口服多受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase，RTK)抑制剂，2015年2月13日获得FDA批准，2015年5月28日获得EMA批准，并且上市获批的药物中使用的是乐伐替尼甲磺酸盐晶型C。乐伐替尼的化学名称为：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺，其结构式如式(I)所示。[0003][0004]已知固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并且会导致临床药效的差异。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选和盐型筛选，选择最适合开发的晶型或盐型，是不可忽视的重要研究内容之一。[0005]专利CN100569753C公开了甲磺酸盐的晶型A、B、C、F、I，其中晶型I为醋酸合物结晶，晶型B在高湿或高温条件下向晶型C转化，晶型A的溶解度比晶型C差。专利WO2016184436A1公开了甲磺酸盐晶型M，并公开了甲磺酸盐晶型M在铝塑袋封装中放置在25℃/60％RH；40℃/75％RH；60℃/75％RH条件下稳定性好，且在几种生物介质中溶解度高于专利CN100569753C中公开的甲磺酸盐晶型C。经本申请的发明人研究，晶型M的制备工艺难于控制，且不易提纯。[0006]本发明提供了甲磺酸盐的新晶型，在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、生物有效性以及加工性能、提纯作用等方面中的至少一方面上存在优势；特别是，晶型6的制备工艺简单可控，可在溶液中直接析晶得到，制备过程中无亚稳晶型产生，无需对条件做特别的控制。[0007]本发明制备的甲磺酸盐的晶型6制备工艺简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。发明内容[0008]根本发明的目的，本发明提供式(I)化合物甲磺酸盐的晶型6(以下称作“晶型6”)。3CN110903239A说明书2/8页[0009]一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型6的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为8.2°±0.2°、10.9°±0.2°、12.5°±0.2°处有