一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110256341A(43)申请公布日2019.09.20(21)申请号201910564696.3(22)申请日2019.06.27(71)申请人尚科生物医药（上海）有限公司地址201318上海市嘉定区蓝靛路1199号1号楼101(72)发明人王亚平竺伟(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)C07C303/32(2006.01)C07C303/44(2006.01)C07C309/04(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图4页(54)发明名称一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法(57)摘要本发明涉及乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和甲磺酸在特定有机溶剂中反应成盐，降温搅拌得到晶型C。本发明公开的制备晶型C的方法，操作简便，工艺重现性好，对该药物的商业化生产具有重要价值。CN110256341ACN110256341A权利要求书1/1页1.一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和甲磺酸在特定有机溶剂中反应成盐得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C，所述的特定有机溶剂为选自甲醇、乙醇、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙二醇二甲醚或它们的混合物。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺加入特定有机溶剂中，加热到40～55℃，加入甲磺酸搅拌成盐，降温到0～10℃，过滤干燥，得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C。2CN110256341A说明书1/3页一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法技术领域：[0001]本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法。背景技术：[0002]乐伐替尼(Lenvatinib，商品名：Lenvima)是一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性。乐伐替尼于2015年2月13日获得美国FDA批准用于治疗具有先进性，分化型甲状腺癌的患者。化学名称为：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺，其结构式如式I：[0003][0004]上市获批的药物中使用的是乐伐替尼甲磺酸盐，专利WO2005063713(A1)公开了乐伐替尼甲磺酸盐的晶型A、B、C、F、I和乐伐替尼乙磺酸盐的晶型α、β。[0005]该专利报道了晶型C的4种制备方法：[0006]方法(1)、将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐二甲基亚砜合物结晶中加入醋酸正丁酯，搅拌析晶得到晶型C；方法(2)、将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐醋酸合物中加入乙醇，需要搅拌36h后得到晶型C；方法(3)、将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺加入醋酸与甲磺酸混合，溶解之后需要加入晶型C(晶种)以及醋酸异丙酯等，制备过程中需要多次调节温度，多次加入不同溶剂等；方法(4)、将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺加入醋酸混合，再向其中加入甲磺酸，溶解后向其中加入2-丙醇，并加入晶型C(晶种)，后续过程中要分14次加入2-丙醇，过滤，洗涤后再于乙醇中搅拌过滤烘干得到晶型C。[0007]该专利报道的晶型C的制备工艺繁冗，反应过程较难控制、工艺不易重复，容易发生混晶现象，存在搅拌析晶时间过长等问题。因此在工业化过程中受到很大程度的限制，不利于晶型C的规模化生产和用药安全。发明内容：[0008]本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种制备工艺简单，更适合工业化生产的乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法。3CN110256341A说明书2/3页[0009]本发明提供的乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法，其特征在于：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和甲磺酸在特定有机溶剂中反应成盐得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C。[0010]进一步，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺加入特定有机溶剂中，加热到40～55℃，加入甲磺酸搅拌成盐，降温到0～10℃，过滤干燥，得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C。[0011]进一步，所述特定有机溶剂为选自甲醇、乙醇、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙