一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN101912369A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN101912369A(43)申请公布日2010.12.15(21)申请号201010240800.2(22)申请日2010.07.29(71)申请人深圳万乐药业有限公司地址518029广东省深圳市福田区八卦三路万乐药业大厦(72)发明人卓秋琪曾嘉铨张汉利宝玉荣(51)Int.Cl.A61K9/19(2006.01)A61K31/4184(2006.01)A61K47/02(2006.01)A61K47/10(2006.01)A61K47/16(2006.01)A61K47/26(2006.01)A61K47/36(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图1页(54)发明名称一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法(57)摘要本发明公开了一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，该方法先将盐酸苯达莫司汀溶解于药用乙醇中，再与含水溶液混溶后低温保存，避免了盐酸苯达莫司汀与水长时间接触，同时通过低温保存，减缓了盐酸苯达莫司汀的水解速度。另外，在现有技术认为使用有机溶剂乙醇不能得到既稳定，复溶性又好且形态美观的冻干制剂的情况下，发明人通过深入研究发现使用安全的药用级乙醇能够实现上述目的，使本发明的方法制备得到的盐酸苯达莫司汀冻干制剂杂质含量低、有机溶剂残留量低、稳定性好，形态美观，复溶性好，适合临床应用和工业生产。CN109236ACN101912369A权利要求书1/1页1.一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于包含以下步骤：1)将盐酸苯达莫司汀溶解于乙醇中；2)加入冻干支撑剂及注射用水并混合均匀，混合溶液于0℃～10℃保存备用；3)将混合溶液过滤除菌后，冷冻干燥除去乙醇和水，制成冻干块状物；所述乙醇占混合溶液总体积的25％～35％，所述冻干支撑剂选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中任意一种。2.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于所述乙醇占混合溶液总体积的30％。3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于所述乙醇为药用乙醇。4.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于盐酸苯达莫司汀∶冻干支撑剂的质量比为1∶1.5～1∶2.0。5.据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于盐酸苯达莫司汀∶冻干支撑剂的质量比为1∶1.7。6.根据权利要求1、4或5所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于所述冻干支撑剂选自甘露醇或乳糖。7.根据权利要求1、4、5或6所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于所述冻干支撑剂选自甘露醇。8.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于所述混合溶液于3～8℃保存备用。9.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中冷冻干躁的具体步骤包括：将冻干样品送入冻干箱中，打开冻干机循环泵、压缩机、板冷阀，迅速冷冻干燥至-40～-50℃，保持4～6小时；开启冷凝阀和真空系统，将真空度控制在10～30Pa，缓慢进入第一干燥阶段，冻干样品温度控制在-25～-15℃，干燥10～12小时；迅速进入第二干躁阶段，冻干样品温度控制在25～35℃，干燥4～6小时。10.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于包含以下步骤：将盐酸苯达司汀25g迅速溶解于0.45L药用乙醇中，然后加入到已溶解42.5g甘露醇的1.05L注射用水中，混合均匀，于5℃保存，过滤除菌，分装成1000瓶，送入冻干机，冷冻干燥除乙醇和水，制得盐酸苯达莫司汀冻干制剂；所述冷冻干燥的过程包含如下步骤，将分装好的冻干前溶液送入冻干箱中，打开冻干机循环泵、压缩机、板冷阀，迅速冷冻干燥至-45℃，保持5小时；开启冷凝阀和真空系统，将真空度控制在20Pa，缓慢进入第一干燥阶段，冻干样品温度控制在-20℃，干燥12小时；迅速进入第二干躁阶段，冻干样品温度控制在30℃，干燥5小时。2CN101912369A说明书1/8页一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物组合物的制备方法，进一步涉及的是一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法。背景技术[0002]盐酸苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski等人在德国耶拿大学的微生物试验协会研制，是一种具有新作用机理的双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。抗肿瘤和杀细胞作用主要归功于DNA单链和双联通过烷化作用交联，打乱DNA的功能和DNA的合成，使DNA和蛋白之间以及蛋白和蛋白之间产生交联