一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111909097A(43)申请公布日2020.11.10(21)申请号202010837943.5(22)申请日2020.08.19(71)申请人南京引光医药科技有限公司地址210000江苏省南京市鼓楼区幕府东路199号A43幢3单元(72)发明人李正奇(74)专利代理机构北京林达刘知识产权代理事务所(普通合伙)11277代理人刘新宇李茂家(51)Int.Cl.C07D235/16(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法(57)摘要本发明涉及一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，所述方法包括以下步骤：(1)向盐酸苯达莫司汀粗品中加入盐酸水溶液，搅拌溶解，然后加入活性炭脱色；(2)向步骤(1)得到的溶液中加入无机碱溶液调节溶液的pH为1‑4，然后冷却，重结晶，过滤得到滤饼；(3)将步骤(2)得到的滤饼进行淋洗、干燥得到盐酸苯达莫司汀。采用本发明的纯化方法，盐酸苯达莫司汀粗品在低温和常温下即可以获得高纯度盐酸苯达莫司汀，避免高温条件下产生新的杂质，产品纯度在99.8％以上，所有单一杂质含量均低于0.10％，该方法工艺简单、周期短、精制收率在90％以上，产品质量好，可以满足制剂要求，并适合工业化生产。CN111909097ACN111909097A权利要求书1/1页1.一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)向盐酸苯达莫司汀粗品中加入盐酸水溶液，搅拌溶解，然后加入活性炭脱色；(2)向步骤(1)得到的溶液中加入无机碱溶液调节溶液的pH为1-4，然后冷却，重结晶，过滤得到滤饼；(3)将步骤(2)得到的滤饼进行淋洗、干燥得到盐酸苯达莫司汀。2.如权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中，盐酸苯达莫司汀粗品中HP1的重量含量为0.2-1％。3.如权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中，盐酸水溶液的浓度为4-12mol/L。4.如权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中，搅拌溶解的温度为20-30℃。5.如权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述步骤(2)中，无机碱为碱金属碳酸盐和/或碱金属氢氧化物。6.如权利要求5所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠和碳酸钾中的一种或两种，所述碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。7.如权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述步骤(2)中，向步骤(1)的溶液中加入无机碱溶液调节溶液的pH为1-2。8.如权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述步骤(2)中，无机碱溶液的质量浓度为1-30％。9.如权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述步骤(2)中，冷却的温度为0-10℃。10.如权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法，其特征在于，所述步骤(3)中，淋洗的溶剂为丙酮、异丙醇或乙醇中的一种或多种，干燥的温度为30-50℃，干燥的时间为5-30小时。2CN111909097A说明书1/4页一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法技术领域[0001]本发明涉及一种药物化合物的纯化领域，具体涉及一种盐酸苯达莫司汀的纯化方法。背景技术[0002]盐酸苯达莫司汀(Bendamustinehydrochloride)最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制，其化学名为化学名：5-4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐，结构式为合成的目的是使一种烷基化氮芥(一种非功能烷化剂)连接一个嘌呤和氨基酸。新合成的化合物与苯丁酸氮芥相比主要的优点是它的水溶性。Angeretal.公开了苯达莫司汀对浆细胞瘤病人成功应用的最初临床结果。苯达莫司汀从1971年到1992年以Cytostasan的商品名由耶拿制药公司生产。从1993年后，这种细胞生长抑制剂被MundipharmaGmbH公司以Ribomustine的商品名在德国上市销售，用于治疗多种肿瘤适应症，包括乳腺癌，慢性淋巴细胞白血病(CLL)和多发性骨髓瘤。[0003]本品的抗肿瘤和杀细胞作用主要机理可能为DNA单链和双链通过烷化作用交联，这打乱了DNA的功能和DNA的合成，也会使DNA和蛋白之间，以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。[0004]盐酸苯达莫司汀的确切作用机制尚不十分清楚，但已知该药是携带一个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物(抗代谢药)的双重作用机制。盐酸苯达莫司汀能通