一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109422695A(43)申请公布日2019.03.05(21)申请号201710748383.4(22)申请日2017.08.28(71)申请人扬子江药业集团有限公司地址225321江苏省泰州市高港区扬子江南路1号扬子江药业集团有限公司(72)发明人宣景安徐浩宇蔡伟朱云龙郭晓冬邹贻泉姜国非周培培陈令武刘景龙李浩冬(74)专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人牛利民高瑜(51)Int.Cl.C07D235/16(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法(57)摘要本发明公开了一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法，将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯或4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯溶解于浓盐酸中，加入活性炭，反应完成后降至15-30℃，过滤；向滤液中加入纯化水或含氯离子的碱金属盐的溶液，搅拌降温至-5-5℃后继续搅拌0.5-2h，过滤，滤饼分别用冰的纯化水和冰的丙酮洗涤一次后于40-50℃下真空干燥后得盐酸苯达莫司汀粗品。本发明制备方法所得粗品纯度达到99.2％以上，收率在75％以上。此外，该制备方法条件温和、污染小、收率及产品纯度均较高，更适于工业化生产。CN109422695ACN109422695A权利要求书1/1页1.一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法，包括如下步骤：(1)将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯或4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯溶解于浓盐酸中，加入活性炭，升温至95±5℃反应4h后降至15-30℃，过滤；(2)向步骤(1)得到的滤液中加入纯化水或含MCl盐的水溶液，搅拌降温后，继续搅拌0.5-2h，过滤，滤饼用冰的纯化水洗涤一次，再用冰的丙酮洗涤一次后，于40-50℃下真空干燥后得盐酸苯达莫司汀粗品；其中，MCl盐中M为碱金属。2.如权利要求1所述的制备方法，其中，MCl盐中M选自锂、钠和钾。3.如权利要求2所述的制备方法，其中，MCl盐中M为钠或钾。4.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述浓盐酸的浓度为33-39重量％。5.如权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)所述浓盐酸的浓度为36-38重量％。6.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯或4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯与浓盐酸的重量比为1:7-1:15。7.如权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(1)所述4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯或4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯与浓盐酸的重量比为1:9-1:12。8.如权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)活性炭与浓盐酸的重量比为0.4％-0.7％，优选地为0.5％-0.6％。9.如权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)加入纯化水或含MCl盐的水溶液的量为步骤(1)浓盐酸重量的3-6倍，优选4-5倍。10.如权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)所述搅拌降温的温度为-5-25℃，优选-5-5℃。2CN109422695A说明书1/5页一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法。背景技术[0002]盐酸苯达莫司汀(BendamustineHydrochloride)。其结构式如下：[0003][0004]最初于1963年在德国由Ozegowski及其同事合成，并且从1971到1992年在冠以商品名Cytostasan销售。从1993年开始，RibosepharmGmbH公司将其以商品名Ribomustin在德国市场化。盐酸苯达莫司汀目前在美国以商品名Treanda(Cephalon，Inc.，Frazer，PA)可以获得。盐酸苯达莫司汀是一种烷基化试剂，它已被表明在治疗如慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、以及乳癌的多种疾病上具有治疗应用性。[0005]目前，文献报道的制备盐酸苯达莫司汀粗品制备的方法为：在回流下将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸酯(例如甲酯，如式II所示)和浓盐酸加热反应完成后，通过在一定