一种盐酸苯达莫司汀的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110759867A(43)申请公布日2020.02.07(21)申请号201810840847.9(22)申请日2018.07.27(71)申请人连云港润众制药有限公司地址222069江苏省连云港市连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路16号(72)发明人贺绍杰伯兆柏程进荣苏旭邹西赢(51)Int.Cl.C07D235/16(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种盐酸苯达莫司汀的制备方法(57)摘要本发明属于药物合成领域，具体而言涉及一种盐酸苯达莫司汀的制备方法。该制备方法采用浓盐酸作为精制溶剂，使得盐酸苯达莫司汀在20～45℃的温度下，就能在其中快速溶解，生产周期短，并且适用于放大规模的工业化生产，精制效率高、收率高，重现性好，得到的盐酸苯达莫司汀稳定性高，经过高温、高湿、加速、长期试验，其有关物质和含量均未发生明显变化，各个单一杂质含量均＜0.1％，尤其是杂质苯达莫司汀二聚体均未检测到，满足ICH欧盟质量研究技术指导原则对杂质限度的技术要求。CN110759867ACN110759867A权利要求书1/1页1.一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：1)将式I化合物溶解浓盐酸中，式I化合物与浓盐酸的质量比为1:0.5～4，维持温度20～50℃溶解，趁热过滤；2)将步骤1)溶液加入0～15℃水中，式I化合物与水的质量比为1:5～25，冷却析晶，过滤、干燥得盐酸苯达莫司汀精制品。2.权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述的浓盐酸为质量分数超过37％的盐酸，即其摩尔浓度超过约12.0mol/L。3.权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述的式I化合物与浓盐酸的质量比优选为1:0.7～3，进一步优选为1:0.8～1.5。4.权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)所述的溶解温度为20～45℃，优选为30～40℃。5.权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)所述的式I化合物与水的质量比优选为1:6～21，进一步优选为1:6～10。6.权利要求1所述的制备方法，其中步骤2)所述的冷却析晶温度为-5～15℃，优选为0～10℃。2CN110759867A说明书1/7页一种盐酸苯达莫司汀的制备方法技术领域[0001]本申请属于药物合成领域，涉及一种盐酸苯达莫司汀的制备方法。背景技术[0002]盐酸苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂，可以导致DNA单链和双链通过烷化作用交联，打乱DNA的功能和DNA的合成，使DNA和蛋白之间、以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用，同时兼具抗代谢作用，在多种血液系统肿瘤和实体瘤中显示了良好的疗效。2008年3月20日，由Cephalon公司开发的盐酸苯达莫司汀经美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，商品名为Treanda；同年10月31日该药又获准用于惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗。[0003]盐酸苯达莫司汀的化学名称：4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐，分子式为C16H22C13N3O2·HCl，结构式如下：[0004][0005]目前，盐酸苯达莫司汀以供注射用的冻干制剂的形式供应，在临床上复溶后静脉内使用。现有的盐酸苯达莫司汀的冻干制剂在原料药的生产期间和/或在制成药物成品的冻干过程中可能会出现多种杂质，如二聚体形式(苯达莫司汀二聚体)和水解产物杂质HP1、HP2，酯化产物杂质盐酸苯达莫司汀甲酯、盐酸苯达莫司汀乙酯，以及一些其他杂质如NP1等，杂质结构如下所示：[0006]3CN110759867A说明书2/7页[0007][0008]其中，由于盐酸苯达莫司汀稳定性差，在冻干状态下的苯达莫司汀，其端基氯原子非常活泼，易与另一分子苯达莫司汀的羧基发生反应，耦合形成二聚体。WO2013102920中公开苯达莫司汀的冻干制剂产品在储存2-3个月后表现出更好的稳定性，是因为苯达莫司汀的冻干产品中的水分含量保持在最佳水平时，苯达莫司汀二聚体杂质维持稳定而不增长，从而使最终产品的稳定性增强，其原因可能是水分子的作用使氯端基的反应性降低。因此在原料药生产期间和/或在制成药物成品的冻干过程、以及储存过程中，均容易产生该杂质，因而使得药物疗效降低，影响患者的使用。产生的二聚体杂质如遇到水解、高温和光照等条件降解，也会产生新的杂质，如HP1、HP2等。因此，苯达莫司汀二聚体是盐酸苯达莫司汀原料或制剂工艺中的重要杂质，我们需采取精制方法将其除去，并在储存过程中维持稳定。[0009]盐酸苯达莫司汀精制方法，可选用纯化水和一定浓度的醇水溶液或者四氢呋喃水溶液作为精制溶剂。DE159877以纯化水做溶剂，需要反复精制，收率非常低。WO2009120386公开了一种精制