克拉霉素-N-氧化物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN103172686A*(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103172686103172686A(43)申请公布日2013.06.26(21)申请号201310118982.X(22)申请日2013.04.08(71)申请人山东省食品药品检验所地址250101山东省济南市高新技术开发区新泺大街2749号(72)发明人王维剑李军李海芳谢元超王波王坤张中湖(74)专利代理机构济南泉城专利商标事务所37218代理人李桂存(51)Int.Cl.C07H17/08(2006.01)C07H1/00(2006.01)权权利要求书1页利要求书1页说明书4页说明书4页附图1页附图1页(54)发明名称克拉霉素-N-氧化物的制备方法(57)摘要本发明涉及药物克拉霉素技术领域，特别涉及一种克拉霉素-N-氧化物的制备方法：将克拉霉素和50%乙腈溶液混合，溶解；50～60℃条件下加入质量浓度为10%的双氧水溶液40mL，反应2h后，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，得反应溶液；将反应溶液水浴蒸干，并除去残留的H2O2，得残渣，以水作溶剂对残渣进行重结晶，得克拉霉素-N-氧化物。不引入新的杂质，便于后续的分离工作，通过双氧水溶液的分步加入，控制反应的进度，减少副产物的生成，提高克拉霉素-N-氧化物的转化率，减少杂质的生成；产率为88.5%，降低成本；产品纯度高。CN103172686ACN1037268ACN103172686A权利要求书1/1页1.一种克拉霉素-N-氧化物的制备方法，包括以下步骤：（1）将克拉霉素和50%乙腈溶液按0.015mol∶500mL的比例混合，在温度80～100℃条件下搅拌至溶解；（2）50～60℃条件下加入质量浓度为10%的双氧水溶液40mL，反应2h后，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，得反应溶液；（3）将反应溶液水浴蒸干，并除去残留的H2O2，得残渣，以水作溶剂对残渣进行重结晶，得克拉霉素-N-氧化物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特殊在于重结晶包括以下步骤：（1）结晶：将残渣加100倍重量的混合溶剂，加热至80℃，搅拌使残渣溶解，过滤，滤液体积浓缩至2/3，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200mL，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得克拉霉素-N-氧化物粗品1；（2）重结晶：取克拉霉素-N-氧化物粗品，加150倍重量的混合溶剂，加热至60℃搅拌使克拉霉素-N-氧化物粗品溶解，过滤，滤液浓缩至2/5，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200mL，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得克拉霉素-N-氧化物粗品2；（3）重复步骤（2）1-2次，所得晶体，即为克拉霉素-N-氧化物。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于克拉霉素和50%乙腈溶液在装有冷凝管的反应瓶中混合。2CN103172686A说明书1/4页克拉霉素-N-氧化物的制备方法[0001]技术领域本发明涉及药物克拉霉素技术领域，特别涉及一种克拉霉素-N-氧化物的制备方法。[0002]背景技术克拉霉素为大环内酯类抗生素，是第二代红霉素产品，由红霉素分子中6位的羟基被甲氧基取代而成。其抗菌作用是红霉素的1~2倍，对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用。此外，克拉霉素还对分歧杆菌具有明显的抑制作用，是治疗艾滋病患者分歧杆菌感染的首选药物。与红霉素相比，克拉霉素对胃酸更稳定，并降低了胃肠道的不良反应，具有生物利用度高、组织穿透力强、抗菌谱广和半衰期长的优点。[0003]克拉霉素最早由日本大正株式会社研究，美国ABBOTT公司于1991年首先上市，随后在日本、英国、意大利等国家上市。国外上市剂型有片剂、颗粒剂、粉针剂。国内于2002年开始生产，剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂以及干混悬剂。除中国药典（2010）收载外，USP（32）、BP（2010）、Ph.Eur.（6.0）、JP（15）亦有收载。[0004]目前，国外药典Ph.Eur.6.0/BP2009、USP32中共收载了16个克拉霉素的杂质，国内彭建和等[彭建和，涂家生，盛龙生.LC-MS分析克拉霉素降解产物[J].中国药科大学学报，1998，29（5）：374-379.]采用高效液相色谱-电喷雾离子化质谱法对克拉霉素的降解产物进行了研究，分离并测定了克拉霉素在酸、碱、光照以及氧化条件下的降解产物，其中氧化产物的M/z764，比