一种克拉霉素的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115746072A(43)申请公布日2023.03.07(21)申请号202211421468.9(22)申请日2022.11.14(71)申请人杭州新曦科技有限公司地址310012浙江省杭州市西湖区文三路398号21层2101室-10(72)发明人陈新龙(74)专利代理机构上海互顺专利代理事务所(普通合伙)31332专利代理师韦志刚曹月明(51)Int.Cl.C07H17/08(2006.01)C07H1/00(2006.01)C07H1/06(2006.01)权利要求书2页说明书4页(54)发明名称一种克拉霉素的制备方法(57)摘要本发明涉及一种克拉霉素的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：制备红霉素肟，制备肟醚化硅烷化物；选择性甲基化；脱保护；克拉霉素纯化，取克拉霉素粗品溶于纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂，先真空加热至60℃溶解，迅速冰浴析出，得到克拉霉素。选用了更为合适的重结晶溶剂，使得克拉霉素的分离更加高效。本发明制备红霉素肟的制备过程中通过采用DMSO/乙醇混合物溶剂，大大简化了合成工艺，获得了更高的收率。制备克拉霉素的过程中，采用了新型的相转移催化剂，同时，克拉霉素纯化的过程中采用了更为合适的重结晶溶剂，仅仅一次重结晶，就可以获得纯度99.5％的克拉霉素，收率可达到87％以上。CN115746072ACN115746072A权利要求书1/2页1.一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)制备红霉素肟向反应瓶中加入DMSO/乙醇混合物溶剂，开动搅拌，加入盐酸羟胺，控制温度至25℃，缓慢加入碳酸氢铵，调节PH值在6.5，加入硫氰酸红霉素，内温升至45℃，搅拌反应3h后，完毕，降温至0℃，在甲醇中沉淀；(2)制备克拉霉素第一步：制备肟醚化硅烷化物常压下，于氮气置换后的反应釜内加入红霉素肟再加入红霉素肟5倍质量的二氯甲烷、红霉素肟质量25％‑30％的吡啶盐酸盐，搅拌溶解至清，降温到10‑15℃，加入红霉素肟质量35％‑40％的2‑乙氧基丙烯，搅拌反应0.5‑1小时，然后降温到0‑5℃，加入红霉素肟质量35％‑40％的咪唑，保持0‑5℃滴加红霉素肟质量45％‑50％的三甲基氯硅烷，加完后搅拌10‑30分钟，加红霉素肟质量3倍体积的水，用红霉素肟质量30％液碱调节PH值到9.5‑10，后静置分层，水层加二氯甲烷反提，合并二氯甲烷层，分别加水、盐水洗涤，后加热浓缩，至无二氯甲烷流出后，带真空抽净残余二氯甲烷和残余水分。便得到肟醚化硅烷化物；第二步：选择性甲基化将上一步所得的肟醚化硅烷化物中加入红霉素肟质量5倍的甲基叔丁基醚和甲基四氢呋喃1:1的混合溶媒，搅拌溶解至清加入红霉素肟质量20％的溴甲烷和红霉素肟质量0.5％的相转移催化剂，降温到10‑15℃，逐渐加入红霉素肟质量11％的氢氧化钾钠混合碱，加完后搅拌反应0.5‑1小时甲基化反应完毕，加水洗涤生成的盐分，水层加甲基叔丁基醚反提后去废水处理，有机层加热浓缩回收溶剂，残余溶剂用真空抽净，得到甲基化物；第三步:脱保护将上一步所得的甲基化物在不断搅拌情况下，加入红霉素肟质量4倍量的乙醇和红霉素肟质量22％的乙酸，溶解后加红霉素肟质量3倍量的水和红霉素肟质量60％亚硫酸氢钠，缓慢加热到60‑70℃保温反应3小时后降温到50℃，维持搅拌加红霉素肟质量10％液碱调节PH9.5‑10，有大量固体析出，过滤后加水洗涤得克拉霉素粗品；(3)克拉霉素纯化取克拉霉素粗品溶于纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂，先真空加热至60℃溶解，迅速冰浴析出，得到克拉霉素。2.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述DMSO/乙醇混合物溶剂中DMSO与乙醇的体积比为1:0.8‑1.4。3.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述DMSO/乙醇混合物溶剂中DMSO与乙醇的体积比为1:1。4.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述DMSO/乙醇混合物溶剂的用量为硫氰酸红霉素质量的80％‑150％。5.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述盐酸羟胺的用量为硫氰酸红霉素质量的40‑60％。6.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为季铵盐。7.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为2CN115746072A权利要求书2/2页季铵盐，所述季铵盐采用2‑三氟甲基苄基氯与1,6‑二溴己烷按摩尔比1:2反应制备得到。8.根据权利要求1所述的一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂中纯水、二氯乙烷、异丙醇的体积比为1:2:3。3CN115746072A说明书1