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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN103664695103664695A(43)申请公布日2014.03.26(21)申请号201310697501.5(22)申请日2013.12.18(71)申请人南京易亨制药有限公司地址211800江苏省南京市浦口经济开发区天浦路22号(72)发明人冯维兵张丽红潘朝晖严晓星庄炜封思阳(51)Int.Cl.C07C255/15(2006.01)C07C253/30(2006.01)C07C253/34(2006.01)权权利要求书1页利要求书1页说明书3页说明书3页附图1页附图1页(54)发明名称一种乙氧基亚甲基丙二腈的制备方法和精制方法(57)摘要本发明涉及涉及乙氧基亚甲基丙二腈的制备方法和精制方法,所述的制备方法包括如下步骤:将丙二腈、原甲酸三乙酯、无水氯化锂置于反应容器中,搅拌,升温至78℃-85℃,至反应完全后,蒸馏除去反应生成的乙醇,将蒸馏残留液体冷却析晶,收集固体,烘干,即得。本发明的制备方法将催化剂改进为无水氯化锂,促进催化剂与反应物质的充分接触,直接利用反应生成的乙醇为反应溶剂,并在乙醇回流温度下进行合成反应,显著提高了催化效率、反应速度和反应效率,还避免大量使用有毒溶剂(甲苯),利于环保,简化了反应操作,解决了溶剂回收不便的问题,显著降低制造成本(成本下降40%左右),适用于工业化生产。CN103664695ACN1036495ACN103664695A权利要求书1/1页1.一种乙氧基亚甲基丙二腈的制备方法,包括以下步骤:将丙二腈、原甲酸三乙酯、无水氯化锂置于反应容器中,搅拌,升温至78℃-85℃,至反应完全后,蒸馏除去反应生成的乙醇,将蒸馏残留液体冷却析晶,收集固体,烘干,即得。2.根据权利要求1所述的制备方法,所述制备方法中丙二腈:原甲酸三乙酯的克分子比是1:1-1:6,优选为1:3。3.根据权利要求1或2所述的制备方法,所述制备方法中丙二腈:无水氯化锂的克分子比是1:0.01-1:0.1,优选为1:0.054。4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法,所述制备方法中丙二腈:原甲酸三乙酯:无水氯化锂的克分子比为1:1-6:0.01-0.1,优选为1:3:0.054。5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法,制备方法中所述的冷却结晶为-10℃~20℃进行结晶。6.一种乙氧基亚甲基丙二腈的精制方法,包括以下步骤:将待精制的乙氧基亚甲基丙二腈置于精制溶剂中充分溶解,冷却析晶,收集固体,烘干,即得。7.根据权利要求6所述的精制方法,所述精制方法中的精制溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、乙酸乙酯的任一种或其组合。8.根据权利要求6或7所述的精制方法,所述精制方法中待乙氧基亚甲基丙二腈:精制溶剂的克分子比为1:0.8-1:5,优选为1:1.5。9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法,精制方法中所述的冷却结晶为-10℃~20℃进行结晶。2CN103664695A说明书1/3页一种乙氧基亚甲基丙二腈的制备方法和精制方法技术领域[0001]本发明涉及化合物制备技术领域,具体涉及乙氧基亚甲基丙二腈的制备方法和精制方法。背景技术[0002]乙氧基亚甲基丙二腈(Ethoxymethylenemalononitrile,结构如式1所示)又称乙氧基二氰基乙烯、乙氧亚甲基丙二腈、乙氧基甲叉基丙二腈、乙氧基甲烯基丙二腈,CAS登记号为123-06-8,分子式为C6H6N2O,分子量为122.1246。[0003][0004]乙氧亚甲基丙二腈呈白色至类白色结晶性粉末,不溶于水,溶于甲醇、乙醇等有机溶剂,熔点65℃-67℃,沸点160℃(12mmHg),常用于制备工业化学品、医药化学品的中间体,如用作制备米力农的中间体。[0005]目前,乙氧基亚甲基丙二腈的制备方法包括如下步骤:原甲酸三乙酯与丙二腈在有机溶剂和催化剂存在条件下,回流,至反应完全,其中,所述的有机溶剂通常为甲苯等高沸点有毒溶剂。根据国际人用药品协调会(ICH)的规定,甲苯属于限制使用的二类溶剂。[0006]刘启明等(刘启明,苏玉永,陈邦银,张汉萍.磷酸二酯酶抑制剂米力农的合成和结构鉴定[J].华中科技大学学报(医学版),2005,34(1):74-75)公开了一种乙氧基亚甲基丙二腈的制备方法,该方法大量使用有毒的甲苯作溶剂,所用催化剂氯化锌不溶于有机溶剂(甲苯)而难与反应物质进行充分接触,导致催化效果不理想,影响反应速度和反应效率,且该方法还采用混合溶剂精制乙氧基亚甲基丙二腈,故存在产品后处理不便、不利于环保、生产成本高、溶剂回收困难等缺陷。发明内容[0007]本发明的目的在于提供一种乙氧基亚甲基丙二腈的制备方法,包括以下步骤:将丙二腈、原甲酸三乙酯、无水氯化锂置于反应容器中