乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111072518A(43)申请公布日2020.04.28(21)申请号201911311555.7(22)申请日2019.12.18(71)申请人凯莱英医药集团（天津）股份有限公司地址300457天津市滨海新区经济技术开发区洞庭三街6号(72)发明人洪浩卢江平包登辉刘超杰贾晓童(74)专利代理机构北京康信知识产权代理有限责任公司11240代理人白雪(51)Int.Cl.C07C253/30(2006.01)C07C255/15(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法(57)摘要本发明提供了一种乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法。该方法包括以下步骤：将丙二腈、原甲酸三乙酯和乙酸酐连续地通入连续反应设备中进行取代反应，得到乙氧基亚甲基丙二腈，且在取代反应的过程中，生成的乙氧基亚甲基丙二腈连续地排出；其中，丙二腈、原甲酸三乙酯和乙酸酐的摩尔比为1:(0.9～6.0):(2.0～6.0)。本发明通过采用连续反应设备，由于单位时间内参与反应的物料量大大减少，高温危险区域减小，安全风险得到极大地降低。且通过连续反应器可将原料瞬间加热到反应温度，避免长时间升温过程造成原料分解，收率得到显著提高。而且，本发明反应过程中无需甲苯这样的二类毒性溶剂。CN111072518ACN111072518A权利要求书1/1页1.一种乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将丙二腈、原甲酸三乙酯和乙酸酐连续地通入连续反应设备中进行取代反应，得到所述乙氧基亚甲基丙二腈，且在所述取代反应的过程中，生成的所述乙氧基亚甲基丙二腈连续地排出；其中，所述丙二腈、所述原甲酸三乙酯和所述乙酸酐的摩尔比为1:(0.9～6.0):(2.0～6.0)。2.根据权利要求1所述的乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法，其特征在于，所述丙二腈、所述原甲酸三乙酯和所述乙酸酐的摩尔比为1:(1.1～1.5):(2.1～2.5)。3.根据权利要求1所述的乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法，其特征在于，所述取代反应的反应温度为110～150℃，反应压力为0.3～10MPa。4.根据权利要求3所述的乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法，其特征在于，所述取代反应的反应温度为110～120℃，反应压力为0.3～10MPa。5.根据权利要求1至4中任一项所述的乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法，其特征在于，所述取代反应在无溶剂或有溶剂的条件下进行。6.根据权利要求5所述的乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法，其特征在于，且当采用所述溶剂时，所述溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇的一种或多种。7.根据权利要求5所述的乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法，其特征在于，所述取代反应的过程中，所述丙二腈、所述原甲酸三乙酯和所述乙酸酐在所述连续反应设备中的停留时间为30～400min。8.根据权利要求7所述的乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法，其特征在于，所述取代反应的过程中，所述丙二腈、所述原甲酸三乙酯和所述乙酸酐在所述连续反应设备中的停留时间为90～120min。9.根据权利要求1至4中任一项所述的乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法，其特征在于，所述连续反应设备为管式连续反应器或柱状连续反应器。10.根据权利要求5所述的乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法，其特征在于，所述取代反应的过程中，通过泵将所述丙二腈、原甲酸三乙酯、所述乙酸酐和可选地所述溶剂泵入所述连续反应设备，且总的泵入速度为20ml/min～5L/min。2CN111072518A说明书1/7页乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种乙氧基亚甲基丙二腈的连续合成方法。背景技术[0002]乙氧基亚甲基丙二腈呈白色至类白色结晶性粉末，不溶于水，溶于甲醇、乙醇等有机溶剂，熔点65～67℃，沸点160℃(12mmHg)，常用于制备工业化学品、医药化学品的中间体，如用作制备米利农的中间体。因此，乙氧基亚甲基丙二腈具有极其广阔的领域和非常广阔的开发前景，开发一种高效益、低成本的乙氧基亚甲基丙二腈合成工艺具有重要意义。[0003]目前，乙氧基亚甲基丙二腈的制备方法包括如下步骤：原甲酸三乙酯与丙二腈在有机溶剂和催化剂存在的条件下，回流至反应完全，其中，所述的有机溶剂通常为甲苯等高沸点有毒溶剂。根据国际人用药品协调会(ICH)的规定，甲苯属于限制使用的二类溶剂。[0004]刘启明等(刘启明，苏玉永，陈邦银，张汉萍.磷酸二酯酶抑制剂米利农的合成和结构鉴定[J].华中科技大学学报