制备利奈唑胺Ⅳ晶型的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CN104370846A(43)申请公布日(43)申请公布日2015.02.25(21)申请号201310355693.1(22)申请日2013.08.15(71)申请人杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司地址310012浙江省杭州市西湖区文二路391号西湖国际科技大厦C910(72)发明人李国琴钱晶晶沈金(51)Int.Cl.C07D263/20(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称制备利奈唑胺Ⅳ晶型的方法(57)摘要本发明涉及一种制备利奈唑胺Ⅳ晶型的方法，所述利奈唑胺Ⅳ晶型的特征在于其X射线粉末衍射图在2θ7.33,9.33,13.45,14.70，17.97,20.94,22.17,25.41(°)处具有特征衍射峰。本发明公开了其制备方法，采用了水或者低沸点的有机溶剂溶解，加热回流后加入晶种自然降温析晶，解决了利奈唑胺Ⅳ晶型生产过程中存在的溶剂残留、工艺复杂、成本高等问题的技术缺陷。本发明提供的生产工艺操作简单，成本低廉，非常适合工业化生产。CN104370846ACN104370846A权利要求书1/1页1.一种制备利奈唑胺Ⅳ晶型的方法，包括：将利奈唑胺原料加入溶剂中，搅拌、加热升温至沸点回流，至利奈唑胺全部溶解，保持溶剂沸点温度继续回流20-60min，停止搅拌，加入Ⅳ晶晶种并自然降温至15℃-45℃析晶，抽滤，60℃-100℃烘干，即得；将利奈唑胺原料加入溶剂中，搅拌、加热升温至沸点回流，至利奈唑胺全部溶解，保持溶剂沸点温度继续回流20-60min，停止搅拌，加入Ⅳ晶晶种并自然降温至15℃-45℃析晶，抽滤，60℃-100℃烘干，即得；其中所述溶剂为水、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；所述利奈唑胺与溶剂的重量体积比（W/V）为1:1-1:15；所述利奈唑胺Ⅳ晶晶种的重量与利奈唑胺原料的重量比（W/W）为1:5-1:20。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为异丙醇。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述利奈唑胺与溶剂的重量体积比（W/V）为1:7。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述利奈唑胺Ⅳ晶晶种的重量与利奈唑胺原料的重量比（W/W）为1:10。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述析晶的温度为25℃-35℃。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述烘干的温度为70℃。2CN104370846A说明书1/5页制备利奈唑胺Ⅳ晶型的方法技术领域[0001]本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种制备利奈唑胺Ⅳ晶型的方法。背景技术[0002]利奈唑胺（linezolide），是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，用于治疗革兰阳性（G+）球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎（HAP）、社区获得性肺炎（CAP）、复杂性皮肤或皮肤软组织感染（SSTI）以及耐万古霉素肠球菌（VRE）感染。其化学名（S）-N[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基]乙酰胺，分子式为C16H20FN3O4；[0003]结构式为：[0004]关于利奈唑胺的晶型的报道有如，WO2005/035530，US2008/0319191，US2006/0111350，主要囊括了该化合物常见的Ⅰ晶型，Ⅱ晶型，Ⅲ晶型，Ⅳ晶型及其制备方法，主要涉及到与正丁醇，甲苯，二甲苯，DMF，DMEA，吡啶等溶剂混合，在接近沸点的温度下，加入目标晶型的晶种进行晶型转换，但这些所述溶剂毒性较大，溶剂消耗量也大，而且成品的溶残问题很难解决。[0005]利奈唑胺Ⅰ晶型的红外光谱吸收在3284,3092,1753,1728,1649,1565,1519,1447,1435cm-1，熔点在181.5℃-182.5℃,具有高温稳定性。但经过研究表明，该化合物在80℃以下则以Ⅱ晶型最为稳定，II晶型的X-射线粉末衍射（XRD）的特征衍射谱线表示为（2θ/°）：7.10,9.54,13.88,14.23,16.18,16.79,17.69,19.41,19.69,19.93,21.63,22.39,23.52,24.16,25.28,26.66,27.77。目前用于临床试验和已经上市的利奈唑胺皆为Ⅱ晶型，但该晶型已经申请专利保护，国内市场不能使用Ⅱ晶原料。[0006]经过不同温度条件下的对照试验（US2008/0319191）表明，Ⅳ晶型利奈唑胺也能稳定存在，尤其常温下容易保存，不易发生转晶，经过XRD检测，该晶型的X-射线粉末衍射的特征衍射谱线为（2θ/°）：7.04,7.33,9.34,13.50,14.70,18.00,21.01,22.10,25.40。