利奈唑胺晶型B的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105524009A(43)申请公布日2016.04.27(21)申请号201610015921.4(22)申请日2016.01.12(71)申请人江苏豪森药业集团有限公司地址222069江苏省连云港市经济技术开发区(72)发明人杨勇陈安丰周君安葛旭周炳城乔智涛刘丙贤(74)专利代理机构南京众联专利代理有限公司32206代理人顾进(51)Int.Cl.C07D263/20(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称利奈唑胺晶型B的制备方法(57)摘要本发明提供了一种利奈唑胺晶型B的制备方法，通过采用利奈唑胺为原料，在有机溶剂中与盐酸成盐，解决了利奈唑胺盐酸盐收率低，保存和运输不方便的问题；同时在析晶过程中使用水作为溶剂，有效解决了利奈唑胺成品中残留溶剂超标的问题。该方法所得产品收率高、纯度高，且操作简单，重现性好，适用于工业化大生产。CN105524009ACN105524009A权利要求书1/1页1.利奈唑胺晶型B的制备方法，包括如下步骤：（1）将利奈唑胺粗品置于有机溶剂中，加热溶解；（2）通入氯化氢气体，调节反应液pH至1~3，冷却至室温，搅拌，收集利奈唑胺盐酸盐固体；（3）将步骤（2）所得利奈唑胺盐酸盐置于水中，加热；（4）用碱调节步骤（3）所得溶液至pH≥7，搅拌析晶，过滤得到利奈唑胺晶型B。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，利奈唑胺粗品的化学纯度在90%以上，优选化学纯度为95%以上。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，优选甲苯、乙醇。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的加热温度60℃~100℃，优选70℃~90℃，更优选70℃~80℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的利奈唑胺和有机溶剂的质量体积比（g/ml）为1：40~70，优选1：45~55，更优选1：50~55。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述反应液的pH=1.0~2.5，优选pH=1.5~2.0。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，水的体积为利奈唑胺质量的30~50倍，优选40~45倍。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述加热温度为30℃~70℃，优选40℃~60℃，更优选40℃~50℃。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物，优选碳酸钠或碳酸钾。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述溶液的pH=8~10，优选pH=9~10。2CN105524009A说明书1/5页利奈唑胺晶型B的制备方法[0001]技术领域[0002]本发明属于晶型技术领域，具体涉及一种利奈唑胺晶型B的制备方法。背景技术[0003]利奈唑胺（Linezolid），化学名：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，用于治疗革兰阳性（G＋）球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎（HAP）、社区获得性肺炎（CAP）复杂性皮肤或皮肤软组织感染（SSTI）以及耐万古霉素肠球菌（VER）感染，其分子式为C16H20FN3O4，具有如下式（I）的结构：（I）利奈唑胺现已报道了多种晶型，文献（J.Med.Chem.39（3）673-679，1996）公开了利奈唑胺晶型I，其熔点为181.5-182.5℃，红外光谱吸收在3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447、1435cm-1。[0004]专利US6444813和US6559305公开了利奈唑胺晶型II及其制备方法，粉末X-射线2θ值在7.10，9.54，13.88，14.23，16.18，16.79，17.69，19.41，19.69，19.93，21.61，22.39，22.84，23.52，24.16，25.28，26.66，27.01和27.77处有特征峰。[0005]WO2005/035530公开了利奈唑胺晶型III及其制备方法，粉末X-射线2θ值在7.6，9.6，13.6，14.9，18.2，18.9，21.2，22.3，25.6，26.9，27.9和29.9处有特征峰。[0006]CN101262853A公开了利奈唑胺晶型IV及其制备方法，粉末X-射线2