尼洛替尼中间体及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113968801A(43)申请公布日2022.01.25(21)申请号202010726256.6(22)申请日2020.07.25(71)申请人扬子江药业集团南京海陵药业有限公司地址210049江苏省南京市栖霞区仙林大道9号申请人南京海陵中药制药工艺技术研究有限公司(72)发明人张国栋汤传飞(51)Int.Cl.C07C279/18(2006.01)C07C277/08(2006.01)C07D401/14(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图1页(54)发明名称尼洛替尼中间体及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种尼洛替尼药物中间体式(1)化合物，以及制备所述化合物的方法。本发明提供的式(1)化合物晶型纯度高、稳定性好，便于储存，较现有技术中3‑胍基‑4‑甲基苯甲酸甲酯硝酸盐更适合工业生产中作为合成原料使用；该晶型制备工艺操作简单，反应时间短；后处理抽滤迅速，产品收率及纯度高，适用于工业化生产。另外，以提供的式(1)化合物晶型作为反应原料制备尼洛替尼反应收率高，产生的三废少，具有环境友好性，更适合工业化生产。CN113968801ACN113968801A权利要求书1/2页1.由下式(1)表示的化合物：2.权利要求1所述化合物的晶体，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为10.0±0.2、10.1±0.2、17.4±0.2、17.9±0.2、19.6±0.2、19.9±0.2、27.0±0.2处有特征峰。3.如权利要求2所述的晶体，其特征在于具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。4.一种权利要求1～3任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于包括将式(1a)、单氰胺及浓盐酸反应的步骤：a)将式(1a)和单氰胺在有机溶剂A中溶解，加入浓盐酸，升温反应；b)反应结束后，温度控制在0℃～50℃下加入有机溶剂B析晶、过滤、干燥；其中有机溶剂A选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇中的一种或几种，优选异丙醇、正丁醇或正戊醇；步骤b)有机溶剂B选自甲基叔丁基醚、环己烷、正己烷、石油醚、异丙醚、四氢呋喃中的一种或几种，优选正己烷或甲基叔丁基醚。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤a)中式(1a)、单氰胺与浓盐酸的摩尔比为1.0：1.1～3.0：0.8～2.0，优选1.0：1.5～2.5：1.0～1.5。6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤a)中有机溶剂A与式(1a)体积重量比为2～5:1，单位为mL/g；步骤b)中有机溶剂B与式(1a)的体积重量比为2-15：1，优选8～10:1，单位为mL/g。7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤a)中反应温度为40℃～100℃；步骤b)中反应温度为0℃～30℃，优选0～10℃。8.如权利要求4-7任一项所述的制备方法，其特征在于所得式(1)化合物的纯度在85％以上，优选95％以上，更优选在99％以上。9.一种尼洛替尼的制备方法，其特征在于由权利要求1-3任一项所述的式(1)化合物作为中间体，包含如下步骤：1)在碱的存在下，式(2)与式(1)反应得到式(3)化合物；2)式(3)与氯化试剂反应后，与式(4)反应得到尼洛替尼；2CN113968801A权利要求书2/2页其中氯化试剂选自选自氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷。10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：a)在碱的存在下，式(2)与式(1)反应，加入酸调节pH至3-4，0-20℃析晶得式(3)化合物；b)式(3)溶于有机溶剂C，与氯化试剂反应，加入式(4)化合物，控温不超过70℃，碱调节pH至9～11，得尼洛替尼；其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；所述酸选自盐酸或冰乙酸；所述有机溶剂C选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。3CN113968801A说明书1/7页尼洛替尼中间体及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及尼洛替尼药物中间体式(1)化合物，以及制备所述化合物的方法。背景技术[0002]尼洛替尼胶囊治疗新诊断的费城染色体阳性CML慢性期患者，有效性较伊马替尼要好。中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2016年版)规定：CML慢性期患者的初始治疗，TKI治疗：慢性期患者首选治疗为蛋白激酶抑制剂TKI，推荐尼洛替尼300mg，每日2次。2017oftheNCCNGuidelinesforChronicMyeloidLeukemia(2017版本)在晚期CML的低风险评估中规定尼洛替尼是一线用药。在中高风险评估中尼洛替尼为优选用药。可见未来尼洛替尼在白血病治疗领域有较大增长空间，受国内4+7带量采购政策条件下，制备成本控制尤为重要。[0003]现有技术使用3-胍基-4-甲基苯甲酸甲酯的硝