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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111269125A(43)申请公布日2020.06.12(21)申请号201811481700.1C07C309/66(2006.01)(22)申请日2018.12.05C07C303/28(2006.01)C07D211/58(2006.01)(71)申请人上海复星星泰医药科技有限公司地址201203上海市浦东新区自由贸易试验区张衡路1999号7幢(72)发明人刘学军田松川王雪梅黄炜菁陈晓冬(74)专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人薛琦郭冉柠(51)Int.Cl.C07C69/738(2006.01)C07C67/34(2006.01)C07C69/732(2006.01)C07C67/08(2006.01)C07C69/73(2006.01)权利要求书6页说明书15页(54)发明名称一种艾乐替尼中间体及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种艾乐替尼中间体及其制备方法。本发明所述艾乐替尼中间体的结构如下式所示,其中R为C1-C4烷基。本发明所述艾乐替尼中间体的制备方法试剂简单易得,操作简便,收率较高,生产成本低,适合于大规模工业化生产,具有较大的经济效益和社会效益。CN111269125ACN111269125A权利要求书1/6页1.一种化合物5的制备方法,其包括如下步骤:在溶剂中,在催化剂存在的条件下,将化合物4进行重排反应,即可;其中,所述的催化剂为三氟化硼乙醚;R为C1-C4烷基。2.如权利要求1所述化合物5的制备方法,其特征在于,所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基;和/或,所述化合物5的制备方法中,所述的溶剂为二硫化碳、硝基苯、二氯甲烷、氯仿、卤代苯和四氢呋喃中的一种或多种;或,所述化合物5的制备方法中,所述的重排反应在无溶剂条件下进行反应,或在过量反应试剂中进行反应,具体地,在过量三氟化硼乙醚中进行反应;当所述的重排反应在过量三氟化硼乙醚中进行反应时,所述的化合物4与所述的三氟化硼乙醚的质量比具体为1:3-1:6;和/或,所述化合物5的制备方法中,所述的重排反应的反应温度为120-140℃,具体地为130℃;和/或,所述化合物5的制备方法中,所述的重排反应的反应时间为1-24h,优选2-4h;和/或,所述化合物5的制备方法优选包括下述步骤:在氮气保护下,将所述的化合物4与所述的催化剂以及所述的溶剂混合,在130℃下搅拌反应,即可;进一步优选在所述的重排反应结束后,还包括下述后处理步骤:在所述的重排结束后,将反应液冷却至室温,依次加入冰水和稀盐酸水溶液淬灭反应,二氯甲烷萃取,干燥,过滤,浓缩即可;更进一步优选在所述的后处理步骤结束后,还包括下述纯化步骤:将后处理所得粗产物经硅胶柱层析纯化即可。3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述的制备方法进一步包括如下步骤:在溶剂中,在碱存在的条件下,将化合物3与醋酸酐Ac2O进行酯化反应,即可;其中,R的定义如权利要求1或2所述;所述化合物4的制备方法中,所述的溶剂优选为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、和卤代烃中的一种或多种;所述化合物4的制备方法中,所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、和碳酸钠中的一种或多种;所述化合物4的制备方法中,所述的碱与所述的化合物3的摩尔比优选为1:1;所述化合物4的制备方法中,所述的醋酸酐与所述的化合物3的摩尔比优选为1.1:1;所述化合物4的制备方法中,所述的制备方法优选还包括以下步骤:将所述的溶剂、所述的化合物3、所述的碱混合后,在0℃下滴加入所述的醋酸酐,滴毕于室温下搅拌反应即2CN111269125A权利要求书2/6页可。4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述的制备方法进一步包括如下步骤:在溶剂中,在催化剂存在的条件下,将化合物2与醇ROH进行酯化反应,即可;其中,R的定义如权利要求1或2所述;所述化合物3的制备方法中,所述的溶剂优选甲醇;所述化合物3的制备方法中,所述的催化剂优选硫酸、磷酸和酰氯,其中酰氯优选氯化亚砜或乙酰氯;所述化合物3的制备方法中,所述的醇ROH与所述的化合物2的摩尔比优选为1:1;所述化合物3的制备方法中,所述的制备方法优选还包括下述步骤:将所述的溶剂、所述的化合物2、所述的醇ROH混合后,加入所述的催化剂,并在氮气保护下加热回流反应,即可。5.一种化合物7的制备方法,其包括如下步骤:在溶剂中,将化合物6与4-(哌啶-4-基)吗啉进行取代反应,即可;其中,所述的溶剂为N-甲基吡咯烷酮;R为C1-C4烷基。6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述化合物7的制备方法中,所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丙基或叔丁基