一种低乙醇残留的那曲肝素钙冻干工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106074400A(43)申请公布日2016.11.09(21)申请号201610472554.0(22)申请日2016.06.23(71)申请人湖北亿诺瑞生物制药有限公司地址435501湖北省黄冈市黄梅县小池镇沿江路108号(72)发明人干浩董凯何锐罗锡川倪爱民韩自江(74)专利代理机构上海精晟知识产权代理有限公司31253代理人冯子玲(51)Int.Cl.A61K9/19(2006.01)A61K31/727(2006.01)A61P7/02(2006.01)F26B5/06(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种低乙醇残留的那曲肝素钙冻干工艺(57)摘要本发明提出了一种低乙醇残留的那曲肝素钙冻干工艺，经过冻干前预处理、预冻、一次干燥、解析干燥，最终得到那曲肝素钙，通过将乙醇沉淀的那曲肝素钙湿品，直接用纯化水溶解，进行冷冻干燥，经过冻干工艺生产出的那曲肝素钙，乙醇残留量≤0.5％，符合欧洲药典EP7.0中对乙醇残留项目的检测要求。CN106074400ACN106074400A权利要求书1/1页1.一种低乙醇残留的那曲肝素钙冻干工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)冻干前预处理：用注射水制备浓度为10-30％的那曲肝素钙水溶液，45-50℃，0.1MPa减压蒸馏出三分之一的液体，剩余溶液补加注射水至原体积；用0.22μm滤膜过滤，过滤后分装在托盘中，药液厚度为0.5-2cm，放入冷冻干燥机内；(2)预冻阶段：a)将隔板温度在15分钟降至-5℃，保温90分钟；b)将隔板温度在120分钟由-5℃降至-35℃，保温1分钟；c)将隔板温度在1分钟由-35℃降至-45℃，保温240分钟；(3)一次干燥阶段：a)将隔板温度在60分钟由-45℃升至-20℃，保温1分钟，真空度设定为0.25mbar；b)将隔板温度在120-240分钟由-20℃升至-10-0℃，保温1500-1800分钟，真空度设定为0.1-0.17mbar；(4)解析干燥阶段：a)将隔板温度在60分钟由-6℃升至10℃，保温1分钟，真空度设定为0.17mbar；b)将隔板温度在60分钟由10℃升至45℃，保温180分钟，真空度设定为0.17mbar；c)将隔板温度在1分钟由45℃升至45℃，保温120分钟，真空度设定为0.01mbar；得到那曲肝素钙。2.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的那曲肝素钙冻干工艺，其特征在于，所述冻干前预处理阶段那曲肝素钙浓度为20％。3.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的那曲肝素钙冻干工艺，其特征在于，所述冻干前预处理阶段药液厚度为1cm。4.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的那曲肝素钙冻干工艺，其特征在于，所述一次干燥阶段b)阶段升温时间定为180分钟。5.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的那曲肝素钙冻干工艺，其特征在于，所述一次干燥阶段b)阶段升温至-6℃。6.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的那曲肝素钙冻干工艺，其特征在于，所述一次干燥阶段b)阶段保温时间设定为1680分钟。7.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的那曲肝素钙冻干工艺，其特征在于，所述一次干燥阶段b)阶段真空度设定为0.14mbar。2CN106074400A说明书1/4页一种低乙醇残留的那曲肝素钙冻干工艺技术领域[0001]本发明涉及生物技术领域，具体地说是涉及一种低乙醇残留的那曲肝素钙冻干工艺。背景技术[0002]低分子肝素(LMWH)是一类以未分级肝素为起始物料，通过不同的方法解聚而得到的具有较低分子量的低分子肝素。低分子肝素的平均分子量约为普通肝素的三分之一，与普通肝素相比，LMWH具有生物利用度高、抗血栓作用强、药理作用更加清晰，副作用减少等优点。LMWH的制备方法有多种，不同来源和方法制得的产品其末端结构、分子量及其分布、抗Xa因子活性等均有差异，目前欧洲药典EP7.0和英国药典2010年版收载了5种不同LMWH，分别是达肝素钠、依诺肝素钠、那曲肝素钙、帕肝素钠和汀肝素钠。[0003]那曲肝素钙(速碧林)是由法国CHOAY研究所发明了全球第一个低分子肝素，它的问世堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现，目前葛兰素史克作为该品种最大的生产商。在临床上主要用于预防深静脉血栓、肺动脉血栓，治疗不稳定心绞痛和心肌梗死，还用于体外循环和血液透析等。那曲肝素钙是从猪肠粘膜提取的肝素钠经亚硝酸裂解得到的平均分子量为4300的低分子量肝素产品。按EP7.0和BP2010收载那曲肝素钙的分子量及其活性要求为平均分子量为3600-5000，分子量小于2000的级分比例不得过15％，分子量2000-8000的级分比例在75.0％-95.0％，分子量2000-4000的级分比例在35.0％-