一种那曲肝素钙的制备工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111019014A(43)申请公布日2020.04.17(21)申请号201911158487.5(22)申请日2019.11.22(71)申请人苏州二叶制药有限公司地址215152江苏省苏州市相城区黄埭镇东桥安民路2号(72)发明人张立冬周裕林刘志孙迎基(51)Int.Cl.C08B37/10(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种那曲肝素钙的制备工艺(57)摘要本发明公开了一种那曲肝素钙的制备工艺，以精品肝素为起始原料，经过氧化、脱钠、降解、还原、紫外照射和钙置换等工序制备精品那曲肝素钙。通过优化参数，减少钙置换次数，有效控制分子量。提升技术含量、减少物料损失、提高产品收率、降低生产成本等优点。CN111019014ACN111019014A权利要求书1/1页1.本发明涉及以精品肝素钠为原料，经氧化、降解、还原、紫外照射和钙置换等工序制备精品那曲肝素钙，能较好控制分子量的平均分布，并能提高产品收率，操作简便、能较大程度提高生产效率。2.本发明按照以下工艺制备那曲肝素钙：a氧化：将精品肝素钠溶于适量体积的纯化水中，配制成8～10％水溶液，用20％NaOH调节溶液pH值为10～10.5；常温条件，用1～3％过氧化氢氧化氧化8～10h，分三次加入；氧化结束后，用0.45μm的滤膜过滤，滤膜用少量纯化水洗涤；在37℃下，向滤液中缓慢加0.8～1倍体积的乙醇，搅拌30min，后静置4～8h；沉淀结束后，弃去上清液，将底部不溶性油状物用3～5％盐水配制成10％的溶液，调溶液pH＝6.5～7，使用0.22μm的滤膜过滤，在37℃下，向滤液中缓慢加入0.8～1倍体积的乙醇，搅拌30min，后静置4～8h，弃去上清液，不溶物直接用于下一步的脱钠。b脱钠、降解及还原：将步骤1所得沉淀物溶于适量体积的纯化水中，配制成8～10％水溶液，加入强酸型阳离子交换树脂，调节肝素钠水溶液的pH＝2.5～3，然后过滤，向滤液中加入质量百分浓度为5-10％的亚硝酸钠溶液，然后在室温下搅拌1～2h，用淀粉碘化钾试纸检测至无色；降解反应完成后，饱和氢氧化钙调节溶液值为7～8.5，搅拌20～30min，终止降解反应；分批加入浓度为5-10％硼氢化钠水溶液，搅拌反应10～15h后，用4mo1/L的盐酸调节pH値为3.5～4.0，继续搅拌反应25～30min；在还原液中加入1～2倍体积的乙醇进行沉淀4～8h，收集沉淀物。c紫外照射、钙置换及冻干：将步骤2所得沉淀物配制成5～8％水溶液，用0.45μm的滤膜过滤，滤膜用少量纯化水洗涤；用254nm紫外灯照射1～3h，以消除残留在溶液中的亚硝基化合物和亚硝酸盐；紫外照射完成后，加入1～2倍体积的乙醇进行沉淀4～8h，收集沉淀物；沉淀结束后，弃去上清液，将底部不溶性油状物用3～5％氯化钙溶液配制成5～10％溶液，使用0.22μm的滤膜过滤，在37℃下，向滤液中缓慢加入1～2倍体积的乙醇，搅拌30min，后静置4～8h；沉淀结束后，加入1倍物料的乙醇进行脱水，于-45℃冻干。2CN111019014A说明书1/4页一种那曲肝素钙的制备工艺技术领域[0001]本发明涉及以精品肝素钠为原料，经氧化、降解、还原、紫外照射和钙置换等工序制备精品那曲肝素钙。背景技术[0002]肝素是糖胺聚糖的一种，是由两种糖醛酸和一种葡萄糖胺以及它们的衍生物组成的线性含有硫酸基的天然酸性粘多糖,主要存在于猪小肠粘膜和肝、肺脏等组织细胞中。肝素不仅能抗凝血、抗血栓，还能调节人体内的其他功能，如降血脂、抗炎、抗过敏、降血压和抗癌等。肝素具有延长血凝时间的作用，与其分子具有由六糖或者八糖重复单位组成的线形链状结构，在动物体内与蛋白质结合成复合体形式存在，故不显抗凝血作用。[0003][0004]肝素分子存在生物利用度较低，原因在于：经皮下注射后，许多肝素分子与细胞外基质结合而被灭活，余下的肝素分子进入血液；肝素入血后与多种血浆蛋白、内皮细胞和吞噬细胞上受体结合而被灭活。同时，在临床用药中存在一定的局限性和危险性，很大程度上限制了肝素的使用。[0005]低分子肝素(LWMH)是一类以未分级肝素为起始原料经分级或降解而得到的具有较低分子量的低聚糖混合物中分子量较小的片段。其缩短活化凝血活酶时间(APTT)、生物利用率更高、血浆半衰期长、出血倾向小和口服易吸收等特点，LWMH产品正在逐步取代普通肝素。肝素钙在血液循环中缓慢扩散，不会减少局部细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，因此皮下注射时局部血肿现象减少和疼痛状况明显改善等优点，故目前肝素类产品更倾向于制成钙盐型。[0006]在低分子肝素钙的制备过程中，一般工艺采用加入氯化钙经过长时间的搅拌来转钙，并且需要