一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109718209A(43)申请公布日2019.05.07(21)申请号201711035639.3(22)申请日2017.10.30(71)申请人浙江圣兆药物科技股份有限公司地址310051浙江省杭州市滨江区西兴街道江陵路88号9幢南座11楼(72)发明人杜保国蒋朝军丁多浩张鸿(74)专利代理机构杭州杭诚专利事务所有限公司33109代理人尉伟敏(51)Int.Cl.A61K9/16(2006.01)A61K31/519(2006.01)A61K9/19(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法(57)摘要本发明涉及医药领域，公开了一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，包括：1）冻干前处理；2）预冻：将隔板温度设定为-40℃至-10℃，保温1-4h，将隔板温度经0.5-3h升温到-2℃至0℃，并保温0.5-3h，隔板温度经0.5-3h降低至-40℃至-10℃；上述预冻步骤至少重复一次；3）主干燥阶段；4）解析干燥阶段：隔板温度在2-30h内升温至10-40℃，保持1-5h，真空度保持极限真空；隔板温度维持不变，真空度升高至10-200mbar，保持0.1-5h。本发明方法能够有效降低利培酮微球冻干后乙醇的残留量，可将乙醇残留量控制在0.2%以下。CN109718209ACN109718209A权利要求书1/2页1.一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于包括以下步骤：1）冻干前处理：将制备好的利培酮微球分散于乙醇溶液中进行洗涤以去除苯甲醇；用纯化水冲洗并用纯化水分散利培酮微球，制得利培酮微球混悬液，转入冻干盘；2）预冻：将隔板温度设定为-40℃至-10℃，保温1-4h，将隔板温度经0.5-3h升温到-2℃至0℃，并保温0.5-3h，隔板温度经0.5-3h降低至-40℃至-10℃；上述预冻步骤至少重复一次；3）主干燥阶段：隔板温度在-40℃至-10℃保持10-30h，真空度0.1-0.3mbar；4）解析干燥阶段：隔板温度在2-30h内升温至10-40℃，保持1-5h，真空度保持极限真空；隔板温度维持不变，真空度升高至10-200mbar，保持0.1-5h，释放真空得到冻干利培酮微球。2.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤2）中，预冻：将隔板温度设定为-30℃至-10℃，保温2-4h，将隔板温度经1-3h升温到0℃，并保温1-3h，隔板温度经1-3h降低至-30℃至-10℃，上述预冻步骤至少重复一次。3.如权利要求1或2所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤3）中，主干燥阶段：隔板温度在-30℃至-10℃保持15-25h，真空度0.1-0.3mbar。4.如权利要求3所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤4）中，解析干燥阶段：隔板温度在2-30h内升温至10-40℃，该升温过程为一步升温或梯度多步升温，保持1-5h，真空度保持极限真空；隔板温度保持10-40℃，真空度升高至10-200mbar，保持0.1-5h。5.如权利要求4所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤4）中，解析干燥阶段：隔板温度经4h升至25℃，保温12h，真空度0.01mbar；隔板温度经4h升至38℃，保温4h，真空度0.01mbar；隔板温度保持38℃，真空度升高至10-200mbar，保持4h。6.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤1）中，去除苯甲醇的具体过程为：a）将制备好的利培酮微球分散于浓度为20-30wt%的乙醇溶液中，得到分散液A；b）将所述分散液A加入到20-30wt%的乙醇溶液中，得到分散液B，在23-27℃洗涤2-4h；c）升温至33-40℃洗涤2-4h；d）过滤分离微球。2CN109718209A权利要求书2/2页7.如权利要求6所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤a）中，乙醇溶液的温度为0-10℃。8.如权利要求6所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤a）中，所述利培酮微球与分散液A的质量比为1:20-40。9.如权利要求6所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤b）中，所述利培酮微球与分散液B的质量比为1:100-500。10.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，所述利培酮微球的制备方法如下：以g计，将55-65g7525乙交酯丙交酯共聚物和35-45g利培酮溶解到由715-725g乙酸乙酯和210-230g苯甲醇配成的有机相中；另行配制水相：70-74g聚乙烯醇、7120-7130g