硼替佐米的冻干制剂及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106176637A(43)申请公布日2016.12.07(21)申请号201610720059.7A61K31/69(2006.01)(22)申请日2016.08.24A61P35/00(2006.01)(71)申请人江苏豪森药业集团有限公司地址222069江苏省南京市经济技术开发区东晋路9号(72)发明人袁恒立汪艳艳董礼孙运栋孙长安(74)专利代理机构南京众联专利代理有限公司32206代理人顾进(51)Int.Cl.A61K9/19(2006.01)A61K47/26(2006.01)A61K47/34(2006.01)A61K38/05(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称硼替佐米的冻干制剂及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种含硼替佐米的冻干制剂及其制备方法。本发明冻干制剂包含硼替佐米、甘露醇和表面活性剂。本发明通过表面活性剂的加入，提高了硼替佐米溶解度，缩短了药液配制时间。本发明工艺简单易行，适合工业化生产，且所得产品无溶剂残留。另外，采用本发明制备的冻干制剂，稳定性更优。CN106176637ACN106176637A权利要求书1/1页1.一种含硼替佐米的冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂由硼替佐米、甘露醇和表面活性剂组成。2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述表面活性剂为非离子表面活性剂。3.根据权利要求2所述的冻干制剂，其特征在于，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、Solutol®HS15和聚山梨酯80中的一种或几种，优选Solutol®HS15。4.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述硼替佐米与甘露醇质量比为1:5～10，优选1:5～8。5.根据权利要求1-3任一项所述的冻干制剂，其特征在于，硼替佐米与表面活性剂的质量比为1:0.1～1，优选1:0.1～0.5。6.硼替佐米的冻干制剂的制备方法，步骤如下：a：将表面活性剂溶解在水中，加入硼替佐米和甘露醇搅拌溶解；b：向a中补加注射用水至100%处方量，搅拌均匀，得中间体药液；c：中间体药液经滤过，分装，冷冻干燥，压塞，轧盖，得硼替佐米冻干粉针剂。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a：将表面活性剂溶解在水中或pH7.0磷酸盐缓冲液中，室温条件下，搅拌加入硼替佐米；b：将甘露醇加入a中搅拌溶解；c：向b中补加注射用水至80%处方量，搅拌均匀，调节pH至4.0～7.0；d：向c中补加注射用水至100%处方量，搅拌均匀，得中间体药液；e：中间体药液经氮气压滤过0.2μm压滤滤膜，并分装至注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，得硼替佐米冻干粉针剂。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥过程如下：预冻阶段：-45℃保温2~4小时，-25℃保温3~5小时，-45℃保温4~6小时；一次升华：-35℃保持8~12小时，-25℃保持20~24小时，-20℃保持4~6小时，-10℃保持3~6小时，0℃保持4小时；二次干燥：30℃保持4~6小时。9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是每一灌装单位中含硼替佐米0.5~5mg。10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是所含硼替佐米的冻干制剂水分＜1.0%。2CN106176637A说明书1/7页硼替佐米的冻干制剂及其制备方法技术领域[0001]本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含硼替佐米的冻干制剂及其制备方法。背景技术[0002]硼替佐米(Bortezomib)，化学名称为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，商品名为万珂(Velcade)，由美国MillenniumPharmaceuticals公司研发。硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，对多种类型癌细胞具有细胞毒性，目前上市剂型为冻干粉针，规格为1mg和3.5mg，主要用于多发性骨髓癌的治疗。[0003]专利CN103070835A针对硼替佐米水溶性差的问题，利用甘露醇和叔丁醇的混合溶液增加硼替佐米的溶解速率，同时利用物料添加顺序可进一步提升硼替佐米的溶解速率。[0004]专利CN103212055B涉及一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法。发明药物组合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂，其中，所述硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂的质量比为1:0.5:1～5:5～20。叔丁醇可使硼替佐米快速溶解，从而能够与甘露醇等多元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯，进而解决硼替佐米冻干粉针剂本身稳定性问题；而氯化钠的加入保证了其在体内正常的生理、生化活动和功能。[0005]专利CN102784114A通过硼替佐米与赋形剂