硼替佐米的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111187336A(43)申请公布日2020.05.22(21)申请号201811349897.3(22)申请日2018.11.14(71)申请人正大天晴药业集团股份有限公司地址222062江苏省连云港市郁州南路369号(72)发明人姜奇程兴栋张爱明张喜全(51)Int.Cl.C07K5/078(2006.01)C07K1/30(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称硼替佐米的精制方法(57)摘要本发明属于医药化工领域，涉及一种硼替佐米的精制方法，操作步骤包括：将硼替佐米粗品用乙酸乙酯热溶解之后，加入二氯甲烷，然后在室温下析晶2小时后，转移到0℃左右析晶2小时，抽滤，干燥滤饼，得到分散性良好、纯度较高的硼替佐米固体。本发明解决了现有技术中存在的析晶时间长、结晶粘稠、难过滤等技术问题，具有操作简单、节省溶剂、减少析晶时间、改善结晶性状、提高收率等优点。CN111187336ACN111187336A权利要求书1/1页1.一种硼替佐米的精制方法，包括如下步骤：1)将硼替佐米粗品在乙酸乙酯中加热溶解，2)加入二氯甲烷并降温至10～40℃析晶1～3小时，3)降温至-10～10℃析晶1～3小时，4)过滤并收集滤饼，干燥。2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤1)乙酸乙酯加热至60～80℃，进一步优选为70～80℃。3.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤1)乙酸乙酯在加入硼替佐米后控制温度为50～75℃以溶解硼替佐米，进一步优选控制温度为65～75℃。4.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤1)硼替佐米粗品与加入的乙酸乙酯的质量体积比1g:8mL～1g:9mL。5.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤2)加入的乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为2:1～3:1。6.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤2)中的析晶方式为静置析晶或搅拌析晶，步骤3)中的析晶方式为搅拌析晶。7.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤2)和步骤3)的析晶时间均为2小时。8.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤1)中的溶解过程和步骤2)、步骤3)中的析晶过程是在氮气保护下进行的。9.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤4)中的干燥方法为减压干燥，干燥温度为70～75℃。2CN111187336A说明书1/4页硼替佐米的精制方法技术领域[0001]本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种硼替佐米的精制方法。背景技术[0002]硼替佐米是千年制药公司开发上市的一种26S蛋白酶体复合抑制剂，主要用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗，其化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，又名为N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，结构式如式I所示：[0003][0004]中国专利文献CN1960996A公开了一种硼替佐米的精制方法，其粗品在氮气保护的乙酸乙酯溶液中加热溶解，过滤，接着冷却至室温放置17.75小时，随后冰浴下搅拌2.33小时析晶，最后过滤并将固体在低温下用乙酸乙酯冲洗，真空干燥，得重结晶后的N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐。[0005]然而，现有技术中的上述方法不仅析晶过程较慢，而且使用的溶剂乙酸乙酯的量较多，造成一定程度上的生产成本提高，却降低了收率。此外，该方法制得的硼替佐米存在较高含量的杂质B，产品纯度较低，杂质B为结构如下的式II化合物及其对映异构体：[0006]发明内容[0007]为解决现有技术中的上述问题，本发明提供一种改进的硼替佐米的精制方法，可以显著地降低溶剂用量，节省析晶时间，改善结晶性状，降低操作难度。[0008]本申请提供了一种硼替佐米的精制方法，具体包括如下步骤：[0009]1)将硼替佐米粗品在乙酸乙酯中加热溶解，3CN111187336A说明书2/4页[0010]2)加入二氯甲烷并降温至10～40℃析晶1～3小时，[0011]3)降温至-10～10℃析晶1～3小时，[0012]4)过滤并收集滤饼，干燥。[0013]优选的，其中步骤1)乙酸乙酯在加入硼替佐米前预先加热至60～80℃，进一步优选为70～80℃。[0014]优选的，其中步骤1)乙酸乙酯在加入硼替佐米后控制温度为50～75℃以溶解硼替佐米，进一步优选控制温度为65～75℃。[0015]优选的，其中步骤1)硼替佐米粗品与加入的乙酸乙酯的质量体积比1g:8mL～1g:9mL。[0016]优选的，其中步骤2)加入的乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为2:1～3:1。[0017]优选的，其中步骤2)中的析晶方式为静置析晶或搅拌析晶，步骤3)中的析晶方