一种超临界反溶剂技术制备的雷贝拉唑钠的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106957302A(43)申请公布日2017.07.18(21)申请号201710235111.4(22)申请日2017.04.12(71)申请人山东裕欣药业有限公司地址276017山东省临沂市罗庄区罗七路中段西侧(72)发明人李晓峰谢娜王金星(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种超临界反溶剂技术制备的雷贝拉唑钠的方法(57)摘要本发明公开了一种超临界反溶剂技术制备的雷贝拉唑钠的方法，本发明制得终产品雷贝拉唑钠。本发明制备方式不同于传统的制备工艺，采用新技术超临界反溶剂技术制备雷贝拉唑钠，工艺简单、条件温和、重现性好，所得产品晶型粒径较小且粒度分布较窄，溶解度较高，避免传统的溶媒结晶弊端(析晶困难，容易形成油状物等缺点)，所制备的产品纯度高，无溶剂残留，不会产生任何污染。CN106957302ACN106957302A权利要求书1/1页1.一种雷贝拉唑钠的新晶型，其特征在于，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在10.17°、13.02°、13.50°、15.06°、18.35°、20.30°、24.52°、25.38°、27.65°、29.70°、30.30°、31.50°、31.68°、32.55°、35.61°和39.40°处显示有特征衍射峰。2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，该雷贝拉唑钠晶型在使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，该雷贝拉唑钠晶型的是短棒状。4.根据权利要求1或2任意所述的雷贝拉唑钠晶型的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、将雷贝拉唑溶解于甲醇、乙醇或丙酮中，配成溶液A；b、将10-30%的氢氧化钠溶液B加入溶液A中，搅拌10-30分钟，加入活性炭脱色30分钟，过滤，滤液备用；c、以超临界二氧化碳为反溶剂，设置沉降釜温度35-40℃，沉降压力在80-120bar,雷贝拉唑钠溶液进样流速为0.25-2.0ml/min，雷贝拉唑钠溶液浓度为0.25-5mg/ml，当系统处于稳定状态时，使雷贝拉唑钠溶液通过喷嘴进入沉降釜，进样完毕，在沉降釜中得到雷贝拉唑钠新晶型。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，该晶型的粒度D0.9均在50μm以下，粒度范围在20-50μm。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，雷贝拉唑钠溶液浓度为2.5-50mg/ml。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，超临界二氧化碳流速为15g/min-25g/min；所述雷贝拉唑钠溶液进样流速为0.25-2.0ml/min。8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中，进样完毕后继续通入二氧化碳40-50min。2CN106957302A说明书1/4页一种超临界反溶剂技术制备的雷贝拉唑钠的方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种超临界反溶剂技术制备的雷贝拉唑钠的方法。背景技术[0002]雷贝拉唑钠，其化学名为2-{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，属于抑制分泌的药物，是苯并咪唑的替代品，无抗胆碱能及抗H2组胺特性，但可附着在胃壁细胞表面通过抑制H+/K+-ATP酶来抑制胃酸的分泌。此酶系统被看作是酸质子泵，故雷贝拉唑钠作为胃内的质子泵抑制剂阻滞胃酸的产生，此作用是剂量相关性的。动物试验证实雷贝拉唑钠在用药后不久即可从血浆和胃粘膜中排出。[0003]雷贝拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，可于治疗酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等。H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂是治疗酸相关消化性疾病最常用的2种药物，它们均升高胃pH，但质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，强烈抑制胃酸分泌，并使胃pH产生较大且持久的升高，雷贝拉唑钠是最新的质子泵抑制剂，其抗胃酸分泌活性大于原始质子泵抑制剂奥美拉唑。[0004]与奥美拉唑相比，雷贝拉唑抑制H+/K+-ATP酶作用更强，而且抑制可恢复；对血浆胃泌素水平影响较少；具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌(HP)作用。在瑞士的一项双盲交叉试验中，HP阴性的无症状患者分别接受安慰剂、雷贝拉唑钠20mg、奥美拉唑(多单位片剂体系)20mg、奥美拉唑胶囊20mg、或兰索拉唑30mg的治疗。治疗d1，雷贝拉唑钠组的疗效明显好于其他试验组，其pH中位值大约是3.5。表明与其他质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑在用药24h即表现显著的抑酸效果。在日本的一项研究中，接受雷贝拉唑钠10mg(n＝48)akg20mg(n＝27)、其他的质了泵抑制剂(n＝3