一种法匹拉韦的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115636796A(43)申请公布日2023.01.24(21)申请号202110820548.0(22)申请日2021.07.20(71)申请人新发药业有限公司地址257500山东省东营市垦利开发区北外环以南华丰路以东（原垦利镇黄店村东）(72)发明人戚聿新吕强三周立山王全龙(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219专利代理师韩献龙(51)Int.Cl.C07D241/24(2006.01)权利要求书3页说明书10页(54)发明名称一种法匹拉韦的制备方法(57)摘要本发明提供一种法匹拉韦的制备方法，该方法利用丙二酸二酯和卤素试剂经取代反应制备2,2‑二卤代丙二酸二酯，然后和2‑氨基乙酰胺盐酸盐游离所得2‑氨基乙酰胺经酰胺化反应得到N‑氨基羰基甲基‑2,2‑二卤代丙二酸单酯单酰胺，并于碱作用下经环合反应得到3,6‑二羟基吡嗪‑2‑甲酸，然后和环化卤代光气化试剂进行环化卤代反应得到6‑氯‑4H‑[1,3]二恶英[4,5‑b]吡嗪‑2,4‑二酮，于催化剂作用下和氟化钾进行取代反应，最后与氨进行酰胺化开环反应得到法匹拉韦。本发明制备方法所用原料价廉易得，操作步骤简单、安全环保、易于实现，反应原子经济性和选择性高，收率和纯度高，产品成本低，适于绿色工业化生产。CN115636796ACN115636796A权利要求书1/3页1.一种法匹拉韦的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，式Ⅱ化合物和卤素试剂经取代反应制备式Ⅲ化合物；其中，式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物结构式中，取代基R为甲基、乙基、丙基、丁基、苄基或苯基，取代基X为Cl、Br或I；(2)于溶剂B中、在碱1的作用下，2‑氨基乙酰胺盐酸盐游离得到2‑氨基乙酰胺，然后和式Ⅲ化合物经酰胺化反应得到中间产物；于溶剂C中、碱2的作用下，中间产物经环合反应得到式Ⅳ化合物；(3)于溶剂D中，式Ⅳ化合物和环化卤代试剂进行环化卤代反应得到式Ⅴ化合物；(4)于溶剂E中、在催化剂的作用下，式Ⅴ化合物和氟化钾进行取代反应；然后于溶剂F中，和氨经酰胺化开环反应得到法匹拉韦(I)；2.根据权利要求1所述法匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：i、所述溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、氯苯、四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2～15):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(4～11):1；ii、所述卤素试剂为氯气、盐酸‑次氯酸钠、盐酸‑双氧水、溴素、氢溴酸‑溴酸钠、氢溴酸‑双氧水、碘、氯化碘、溴化碘、氢碘酸‑双氧水或氢碘酸‑碘酸钠；优选的，所述卤素试剂为氯气或溴素；iii、所述卤素试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0～3.0):1；iv、所述式Ⅱ化合物和卤素试剂进行取代反应的温度为0～100℃；优选的，所述取代反2CN115636796A权利要求书2/3页应温度为20～50℃。3.根据权利要求1所述法匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：i、所述溶剂B为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(1～15):1；优选的，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(2～10):1；ii、所述碱1为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钙、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶或喹啉中一种或其任意组合；iii、所述碱1、2‑氨基乙酰胺盐酸盐和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.5～1.2):(1.0～1.2):1；iv、所述酰胺化反应温度为0～100℃；优选的，所述酰胺化反应温度为30～60℃；v、经酰胺化反应所得反应液经去除固体后可直接用于下一步骤。4.根据权利要求1所述法匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：i、所述中间产物以滴加的方式加入含有溶剂C和碱2的反应体系中进行环合反应；ii、所述溶剂C和溶剂B种类相同；所述溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(1～15):1；优选的，所述溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(2～10):1；iii、所述碱2为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠或碳酸氢钠中一种或其任意组合；所述碱2和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0～3.0):1；iv、所述环合反应温度为30～120℃；优选的，所述环合反应温度为60～100℃；v、所述环合反应结束后还包括酸化的步骤；所述酸化是使用10‑40wt％盐酸酸化体系pH值为1‑3。5.根据权利要求1所述法匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述环合反应所得反应液的后处理