一种醋酸戈舍瑞林微球的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109692325A(43)申请公布日2019.04.30(21)申请号201710987598.1(22)申请日2017.10.21(71)申请人齐鲁制药有限公司地址250100山东省济南市高新区新泺大街317号(72)发明人李太行孙彦华杨清敏张明会(51)Int.Cl.A61K38/09(2006.01)A61K9/51(2006.01)A61P15/00(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图3页(54)发明名称一种醋酸戈舍瑞林微球的制备方法(57)摘要本发明提供一种醋酸戈舍瑞林微球的制备方法，包括以下三个步骤：步骤1)：将粒径合适的醋酸戈舍瑞林原料药，加入到溶有PLGA的有机溶剂中，均质或剪切分散均匀形成混合物A；步骤2)：将凝聚剂注入到混合物A中，凝聚形成微球胚；步骤3)：将形成的微球胚转移至淬灭液中搅拌淬灭硬化，再用冲洗液冲洗硬化后的微球，收集干燥并冻干得微球粉末。本发明的制备方法工艺简单，制备周期短，有机溶剂残留量低，制得的醋酸戈舍瑞林微球具有突释作用小，释放曲线平缓，缓释周期长等优点。CN109692325ACN109692325A权利要求书1/1页1.一种醋酸戈舍瑞林长效缓释微球的制备方法，包括以下步骤：步骤1)：将粒径合适的醋酸戈舍瑞林原料药，加入到溶有PLGA的有机溶剂中，均质或剪切分散均匀形成混合物；步骤2)：将凝聚剂注入到混合物中，凝聚形成微球胚；步骤3)：将形成的微球胚转移至淬灭液中搅拌淬灭硬化，再用冲洗液冲洗硬化后的微球，收集干燥并冻干得微球粉末。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的药物粒径为1～25μm，优选10～15μm。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的有机溶剂选自二氯甲烷，氯仿或乙酸乙酯中的一种；步骤1)所述的PLGA为PLGA7525，其分子量为30～70KDa。4.根据权利要求3和权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的PLGA溶液浓度为1～10％(w/w)，优选2％～5％(w/w)。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的混合物均质或剪切的温度为0～25℃；优选0～10℃。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的凝聚剂为二甲硅油，其黏度为350cSt，凝聚剂所需用量与所述有机溶剂比例为0.3～0.8:1(w/w)；步骤2)所述的凝聚温度为0～25℃，凝聚保持为1～10分钟。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的淬灭液为正庚烷、异辛烷或环己烷，淬灭液所需用量与所述有机溶剂比例为5～40:1(w/w)。8.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的淬灭温度为0～25℃，淬灭时间为0.5～4h。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述冲洗液为20～30℃的甲醇，甲醇用量与所述淬灭液比例为1:0.25～2(w/w)。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：称取醋酸戈舍瑞林0.2g，4gPLGA7525用96g二氯甲烷溶解，将醋酸戈舍瑞林加入到PLGA的二氯甲烷溶液中，在1000rpm均质分散2分钟，形成白色混悬液；混悬液在冰水浴中，500rpm搅拌下通过注射器加入5℃的二甲硅油，保持1分钟形成微球胚；将含有微球胚的混合物转移至7℃的正庚烷中，转速为800rpm，搅拌30分钟后完成淬灭硬化；通过过滤收集硬化的微球，用适量的甲醇对微球进行冲洗，真空干燥并冻干得微球粉末；溶剂残留：二氯甲烷0.01％，正庚烷0.57％，甲醇0.16％。2CN109692325A说明书1/6页一种醋酸戈舍瑞林微球的制备方法技术领域[0001]本发明涉及缓释微球制剂的技术领域，具体涉及一种醋酸戈舍瑞林缓释微球的制备方法。背景技术[0002]促性腺激素释放激素，也称作促黄体激素释放激素(LHRH)，在下丘脑中合成。它是一种多肽荷尔蒙，其主要功能是使垂体释放卵泡雌激素(FSH)和黄体化激素(LH)，可用于治疗某些癌症。目前应用较多的用于治疗癌症的LHRH类似物主要有戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林等。其中戈舍瑞林是促性腺激素释放激素人工合成十肽，被用于控制子宫内膜异位症及子宫腺肌病的临床症状和体征，预防子宫内膜异位症术后复发，均有良好的效果。长期使用戈舍瑞林可抑制脑垂体生成素的合成，从而引起男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的下降，停药后这一作用可逆，初期用药时可暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度。[0003]目前市售的戈舍瑞林缓释制剂商品名(中文名诺雷得)是一种由阿斯利康开发销售的植入剂，1996年FDA批准上市，适应症为闭经前的晚期乳腺癌、子宫内膜异位症和前列